2026年诺贝尔生理学或医学奖揭晓在即。医学论坛网四篇预测专栏，分别从“诺奖风向标”“热门赛道”“时间的重量”“中国强音”四个角度，梳理今年最值得关注的候选人与成果。我们不猜答案，只提供判断的依据。第三篇，我们把目光投向那些早在1980、1990年代就已改变领域、却至今仍在被时间反复验证的发现。
有些发现，获奖后几年就进入诺奖讨论。另一些，早在20世纪80、90年代就已改变一个领域，却始终没有等来那个电话。
1984年，基因组印记被证实。1991年，TOR蛋白在酵母中被找到。1993年前后，未折叠蛋白反应的核心感受器IRE1浮出水面。1989年前后，VEGF被克隆。
这些发现今天仍然是现代生物医学的支柱。2026年3月，基因组印记的两位奠基者Azim Surani和Davor Solter再次站上领奖台，获得保罗·埃尔利希和路德维希·达姆施泰特奖。
一个发现经历几十年仍未过时，究竟意味着什么?
基因组印记：
1984年的发现，
为什么2026年还在领奖?
1984年，Surani和Solter几乎同时做了一个在当时看起来“多此一举”的实验：把小鼠胚胎里来自母亲或父亲的前核组合成两个母源，或者两个父源，看看能不能发育成正常个体。
图：David Solter(左)和Azim Surani(右)
图源：法兰克福大学网站[德]
在此之前，经典遗传学的隐含前提是：父母各给一套染色体，两套原则上可以互相替代。但这个实验给出的结果截然相反。两套父源基因组的胚胎，胚体发育极差，胎盘却相对发达;两套母源基因组，情况正好反过来。只有一套母源加一套父源，才能协调发育出正常个体。
结论只有一个：父亲和母亲带来的，不是两份可以互相替代的信息。同一个基因，来自母亲还是父亲，可能决定它是否被表达。
urani为这个现象命名为“genomic imprinting”——基因组印记。它打开的是表观遗传学的大门。后来陆续被确认的Prader-Willi综合征、Angelman综合征、Beckwith-Wiedemann综合征，都与印记异常直接相关。
2026年Paul Ehrlich奖的颁奖理由这样写道：表彰他们“发现了基因组印记现象”，并强调这一发现“打开了表观遗传学这一分子生物学新领域”。2018年，两人已经共同获得加拿大盖尔德纳奖，获奖表述同样是“发现哺乳动物基因组印记”。
40多年后仍在领奖，不是因为发现本身有多新，而是因为它持续在解释新的问题。
mTOR：
细胞为什么会“知道”
自己该不该生长?
TOR的故事起点，是一个看起来和细胞生长毫无关系的问题：雷帕霉素为什么能让细胞停下来?
图：Michael Hall(左), Joseph Heitman(中)和Stuart Schreiber(右)
图源：人类生物学研究所官网、杜克大学医学院官网、哈佛大学官网
1991年，Michael Hall实验室的博士后Joseph Heitman做了一件当时并不主流的事：把一种影响哺乳动物免疫系统的药物，加到了酵母细胞里。通过筛选耐药突变体，他们找到了两个此前未知的基因，命名为TOR1和TOR2——Target of Rapamycin。这回答了“雷帕霉素在作用什么”，但真正的意外在后面。
Hall原本以为TOR控制的是细胞周期：什么时候分裂，什么时候停下来。但实验出现了矛盾。通常阻断细胞分裂后，细胞会继续生长，变得越来越大。TOR失活的细胞却没有出现这种状态。这说明TOR控制的可能根本不是“什么时候分裂”，而是“细胞到底要不要长”。
这个转向让Hall把研究方向从细胞周期彻底调转到了营养和细胞生长。后来的研究证明，mTOR不是简单的细胞周期开关，而是细胞综合判断营养、能量、生长因子和胰岛素信号之后，决定是否合成蛋白、是否增长、是否进行代谢活动的核心节点。
与此同时，在哈佛，Stuart Schreiber从化学角度追踪同一件事。1994年，他的团队分离出哺乳动物中结合FKBP12-雷帕霉素复合物的靶蛋白，命名为FRAP。另一个团队独立命名为RAFT1。序列比对最终确认：FRAP、RAFT1和酵母TOR，是同一个蛋白在哺乳动物中的对应物。
Hall获得了2017年Lasker基础医学奖，获奖理由是“发现营养激活的TOR蛋白及其在细胞生长代谢调控中的核心作用”。他也获得了科学突破奖和盖尔德纳奖。
但诺奖层面的难题恰恰在这里：一个复杂通路的发现，究竟该奖励谁?Hall建立了TOR研究体系，Heitman完成了关键的酵母遗传学筛选，Schreiber追到了哺乳动物的靶蛋白。三条路径汇入同一个答案，但三人上限之下，很难找到一个让所有人都服气的组合。
这正是mTOR在“时间的重量”里最耐人寻味的地方——时间没有让归属变得更清晰，反而让这个问题变得更复杂。
未折叠蛋白反应：
一个基础机制，
扛住了30年的时间检验
1993年，Peter Walter和Kazutoshi Mori几乎同时找到了一个此前未知的蛋白，IRE1。它是细胞感知内质网中错误折叠蛋白的核心感受器。2014年，两人获得Lasker基础医学奖，获奖理由是“阐明了细胞内一个关键的质量控制系统——未折叠蛋白反应”。
图：Kazutoshi Mori(左)和Peter Walter(右)
图源：京都大学网站[日]
但真正让这项发现值得在今天被重新讨论的，是它后续走向了一个没有人预料到的方向。
Walter和Mori最初以为IRE1是一种典型的激酶，应该通过磷酸化传递信号。结果发现，IRE1直接切掉了HAC1 mRNA中间的一段RNA，然后在细胞质中把两段重新连接起来。这是一种当时完全没有先例的非经典RNA剪接机制。
UPR的“时间重量”和前面两组不同。基因组印记的价值体现在不断解释新的疾病机制，mTOR的价值体现在贯穿多个领域，而UPR的价值在于：它揭示的是一个细胞为什么能够正常活着的基本条件。它不是一种疾病，不是一种药物，是细胞在面对内部蛋白质质量危机时的第一道防线。
30年后的今天，蛋白质稳态异常仍然是代谢疾病、癌症和神经退行性疾病研究的前沿。有些癌细胞依赖UPR存活，这恰恰给了干预的机会。基础机制的持久生命力，在UPR身上体现得最纯粹。
瘦素与抗VEGF：
两种不同形态的“时间重量”
如果说前几组展现的是“发现本身经得起时间”，瘦素和抗VEGF展现的则是时间如何把发现变成不同的东西。
图：Jeffrey Friedman(左)和Napoleone Ferrara(右)
图源：皇家学会官网[英]、biousawa.com
瘦素的故事里，时间把认知框架彻底翻转了。1949年，Jackson实验室出现了一种异常肥胖的小鼠，由单个隐性基因突变造成。Douglas Coleman在1970年代通过连体实验提出了关键假说：ob/ob小鼠缺少一种由正常脂肪组织产生、能告诉大脑“体脂够了”的循环因子。Jeffrey Friedman花了8年定位和克隆ob基因，1994年发表Nature论文，证明它编码的是一种此前未知的激素——瘦素。2010年Lasker基础医学奖授予Coleman和Friedman，表彰他们“发现了调节食欲和体重的激素瘦素”。
这改变了整个肥胖研究领域的底层假设：脂肪组织不是仓库，是一个会给大脑发信号的内分泌器官。但时间也给出了一个冷静的修正——绝大多数常见肥胖患者不是缺瘦素，而是存在瘦素抵抗。瘦素真正的临床场景是罕见的先天性瘦素缺乏和全身性脂肪营养不良。认知框架被彻底改变了，但临床转化走了一条更窄、更精确的路。这是“时间重量”的另一种形态。
抗VEGF的故事则走完了完整的转化链条。1989年，Napoleone Ferrara在Genentech完成了VEGF基因的分离和克隆。从那一刻到第一款抗VEGF药物bevacizumab获得FDA批准，中间隔了整整15年。而在眼科，抗VEGF治疗第一次从病理机制上阻断了湿性AMD的核心病理——异常新生血管和血管渗漏。2010年Lasker临床医学奖授予Ferrara，表彰他发现VEGF并由此发展出有效的抗VEGF治疗。
瘦素代表的是“认知改变型”的时间重量，抗VEGF代表的是“临床转化型”的时间重量。一个让人类重新理解了肥胖的本质，一个让可能失明的患者重新看清了世界。诺奖级研究不是只有一种成功模式，时间是检验它们的唯一标准，但检验的方式并不相同。
光遗传学：
它给神经科学
装上了“因果开关”
光遗传学的诺奖竞争力，不在于它发现了什么，而在于它让神经科学第一次能回答“谁导致了什么”。
在此之前，电极刺激一激活就是一大片，无法区分行为变化来自你瞄准的细胞还是旁边的邻居;药物精准但慢且不可逆，回答不了“某一秒这群细胞是否必要”。光遗传学把光敏蛋白导入特定类型神经元，用一束光在毫秒尺度上打开或关闭它们。2022年Horwitz Prize官方表述是，它让科学家“终于能够靶向一组神经元，快速而精确地控制它们的活动”。这不是新的观察手段，是新的干预逻辑——从“看到什么在发生”跃升到“证明什么导致什么发生”。
图源：拉斯克奖网站
这项能力的实现是一串接力：2002年Miesenböck证明光可以驱动神经元;同年Hegemann分离出光敏感通道蛋白，单蛋白光控离子通道，速度从秒级跃升到毫秒级;2005年Deisseroth把ChR2导入神经元并开发光纤递送方法，让这套系统走向自由活动的动物。
麻烦也在这里。2021年Lasker授予Deisseroth、Hegemann和Oesterhelt，2022年Horwitz授予Deisseroth、Hegemann和Miesenböck。两个顶级奖项，三人名单只差一个名字。概念验证、光敏蛋白发现、工具化改造、活体应用，关键突破分散在至少四条独立工作线上，诺奖三人上限很难切出一个让所有环节都服气的组合。
但正是这种“切不动”，揭示了光遗传学最深的诺奖逻辑：诺奖擅长奖励“发现了什么”，而它奖励的是“让人类能够做什么”。有些发现的价值用时间来验证，有些技术的价值只能用时间来释放。光遗传学属于后者。
结语
诺奖奖励的，
是经得起追问的“现在”
从1984年的基因组印记，到1991年的TOR，到1993年的IRE1，再到1989年的VEGF、2002至2005年的光遗传学——这些研究从二三十年前一路走到今天，有的拿了多个国际大奖，有的改变了临床实践，有的仍在持续改变基础研究。
ldquo;时间的重量”不是计算谁等得最久。真正值得看的，是这些发现经过20年、30年甚至40年之后，还能不能继续解释新的科学问题、产生新的医学价值。
基因组印记告诉我们，遗传信息的使用方式可以比信息本身更关键。mTOR告诉我们，细胞对生长的判断比分裂的时机更根本。UPR告诉我们，细胞活着本身就需要一套精密的质检系统。这些答案在几十年前就已写下，但它们的力量在于——今天，它们仍然是新的。
2026年诺贝尔生理学或医学奖揭晓在即。医学论坛网四篇预测专栏，分别从“诺奖风向标”“热门赛道”“时间的重量”“中国强音”四个角度，梳理今年最值得关注的候选人与成果。我们不猜答案，只提供判断的依据。第三篇，我们把目光投向那些早在1980、1990年代就已改变领域、却至今仍在被时间反复验证的发现。
有些发现，获奖后几年就进入诺奖讨论。另一些，早在20世纪80、90年代就已改变一个领域，却始终没有等来那个电话。
1984年，基因组印记被证实。1991年，TOR蛋白在酵母中被找到。1993年前后，未折叠蛋白反应的核心感受器IRE1浮出水面。1989年前后，VEGF被克隆。
这些发现今天仍然是现代生物医学的支柱。2026年3月，基因组印记的两位奠基者Azim Surani和Davor Solter再次站上领奖台，获得保罗·埃尔利希和路德维希·达姆施泰特奖。
一个发现经历几十年仍未过时，究竟意味着什么?
基因组印记：
1984年的发现，
为什么2026年还在领奖?
1984年，Surani和Solter几乎同时做了一个在当时看起来“多此一举”的实验：把小鼠胚胎里来自母亲或父亲的前核组合成两个母源，或者两个父源，看看能不能发育成正常个体。
图：David Solter(左)和Azim Surani(右)
图源：法兰克福大学网站[德]
在此之前，经典遗传学的隐含前提是：父母各给一套染色体，两套原则上可以互相替代。但这个实验给出的结果截然相反。两套父源基因组的胚胎，胚体发育极差，胎盘却相对发达;两套母源基因组，情况正好反过来。只有一套母源加一套父源，才能协调发育出正常个体。
结论只有一个：父亲和母亲带来的，不是两份可以互相替代的信息。同一个基因，来自母亲还是父亲，可能决定它是否被表达。
urani为这个现象命名为“genomic imprinting”——基因组印记。它打开的是表观遗传学的大门。后来陆续被确认的Prader-Willi综合征、Angelman综合征、Beckwith-Wiedemann综合征，都与印记异常直接相关。
2026年Paul Ehrlich奖的颁奖理由这样写道：表彰他们“发现了基因组印记现象”，并强调这一发现“打开了表观遗传学这一分子生物学新领域”。2018年，两人已经共同获得加拿大盖尔德纳奖，获奖表述同样是“发现哺乳动物基因组印记”。
40多年后仍在领奖，不是因为发现本身有多新，而是因为它持续在解释新的问题。
mTOR：
细胞为什么会“知道”
自己该不该生长?
TOR的故事起点，是一个看起来和细胞生长毫无关系的问题：雷帕霉素为什么能让细胞停下来?
图：Michael Hall(左), Joseph Heitman(中)和Stuart Schreiber(右)
图源：人类生物学研究所官网、杜克大学医学院官网、哈佛大学官网
1991年，Michael Hall实验室的博士后Joseph Heitman做了一件当时并不主流的事：把一种影响哺乳动物免疫系统的药物，加到了酵母细胞里。通过筛选耐药突变体，他们找到了两个此前未知的基因，命名为TOR1和TOR2——Target of Rapamycin。这回答了“雷帕霉素在作用什么”，但真正的意外在后面。
Hall原本以为TOR控制的是细胞周期：什么时候分裂，什么时候停下来。但实验出现了矛盾。通常阻断细胞分裂后，细胞会继续生长，变得越来越大。TOR失活的细胞却没有出现这种状态。这说明TOR控制的可能根本不是“什么时候分裂”，而是“细胞到底要不要长”。
这个转向让Hall把研究方向从细胞周期彻底调转到了营养和细胞生长。后来的研究证明，mTOR不是简单的细胞周期开关，而是细胞综合判断营养、能量、生长因子和胰岛素信号之后，决定是否合成蛋白、是否增长、是否进行代谢活动的核心节点。
与此同时，在哈佛，Stuart Schreiber从化学角度追踪同一件事。1994年，他的团队分离出哺乳动物中结合FKBP12-雷帕霉素复合物的靶蛋白，命名为FRAP。另一个团队独立命名为RAFT1。序列比对最终确认：FRAP、RAFT1和酵母TOR，是同一个蛋白在哺乳动物中的对应物。
Hall获得了2017年Lasker基础医学奖，获奖理由是“发现营养激活的TOR蛋白及其在细胞生长代谢调控中的核心作用”。他也获得了科学突破奖和盖尔德纳奖。
但诺奖层面的难题恰恰在这里：一个复杂通路的发现，究竟该奖励谁?Hall建立了TOR研究体系，Heitman完成了关键的酵母遗传学筛选，Schreiber追到了哺乳动物的靶蛋白。三条路径汇入同一个答案，但三人上限之下，很难找到一个让所有人都服气的组合。
这正是mTOR在“时间的重量”里最耐人寻味的地方——时间没有让归属变得更清晰，反而让这个问题变得更复杂。
未折叠蛋白反应：
一个基础机制，
扛住了30年的时间检验
1993年，Peter Walter和Kazutoshi Mori几乎同时找到了一个此前未知的蛋白，IRE1。它是细胞感知内质网中错误折叠蛋白的核心感受器。2014年，两人获得Lasker基础医学奖，获奖理由是“阐明了细胞内一个关键的质量控制系统——未折叠蛋白反应”。
图：Kazutoshi Mori(左)和Peter Walter(右)
图源：京都大学网站[日]
但真正让这项发现值得在今天被重新讨论的，是它后续走向了一个没有人预料到的方向。
Walter和Mori最初以为IRE1是一种典型的激酶，应该通过磷酸化传递信号。结果发现，IRE1直接切掉了HAC1 mRNA中间的一段RNA，然后在细胞质中把两段重新连接起来。这是一种当时完全没有先例的非经典RNA剪接机制。
UPR的“时间重量”和前面两组不同。基因组印记的价值体现在不断解释新的疾病机制，mTOR的价值体现在贯穿多个领域，而UPR的价值在于：它揭示的是一个细胞为什么能够正常活着的基本条件。它不是一种疾病，不是一种药物，是细胞在面对内部蛋白质质量危机时的第一道防线。
30年后的今天，蛋白质稳态异常仍然是代谢疾病、癌症和神经退行性疾病研究的前沿。有些癌细胞依赖UPR存活，这恰恰给了干预的机会。基础机制的持久生命力，在UPR身上体现得最纯粹。
瘦素与抗VEGF：
两种不同形态的“时间重量”
如果说前几组展现的是“发现本身经得起时间”，瘦素和抗VEGF展现的则是时间如何把发现变成不同的东西。
图：Jeffrey Friedman(左)和Napoleone Ferrara(右)
图源：皇家学会官网[英]、biousawa.com
瘦素的故事里，时间把认知框架彻底翻转了。1949年，Jackson实验室出现了一种异常肥胖的小鼠，由单个隐性基因突变造成。Douglas Coleman在1970年代通过连体实验提出了关键假说：ob/ob小鼠缺少一种由正常脂肪组织产生、能告诉大脑“体脂够了”的循环因子。Jeffrey Friedman花了8年定位和克隆ob基因，1994年发表Nature论文，证明它编码的是一种此前未知的激素——瘦素。2010年Lasker基础医学奖授予Coleman和Friedman，表彰他们“发现了调节食欲和体重的激素瘦素”。
这改变了整个肥胖研究领域的底层假设：脂肪组织不是仓库，是一个会给大脑发信号的内分泌器官。但时间也给出了一个冷静的修正——绝大多数常见肥胖患者不是缺瘦素，而是存在瘦素抵抗。瘦素真正的临床场景是罕见的先天性瘦素缺乏和全身性脂肪营养不良。认知框架被彻底改变了，但临床转化走了一条更窄、更精确的路。这是“时间重量”的另一种形态。
抗VEGF的故事则走完了完整的转化链条。1989年，Napoleone Ferrara在Genentech完成了VEGF基因的分离和克隆。从那一刻到第一款抗VEGF药物bevacizumab获得FDA批准，中间隔了整整15年。而在眼科，抗VEGF治疗第一次从病理机制上阻断了湿性AMD的核心病理——异常新生血管和血管渗漏。2010年Lasker临床医学奖授予Ferrara，表彰他发现VEGF并由此发展出有效的抗VEGF治疗。
瘦素代表的是“认知改变型”的时间重量，抗VEGF代表的是“临床转化型”的时间重量。一个让人类重新理解了肥胖的本质，一个让可能失明的患者重新看清了世界。诺奖级研究不是只有一种成功模式，时间是检验它们的唯一标准，但检验的方式并不相同。
光遗传学：
它给神经科学
装上了“因果开关”
光遗传学的诺奖竞争力，不在于它发现了什么，而在于它让神经科学第一次能回答“谁导致了什么”。
在此之前，电极刺激一激活就是一大片，无法区分行为变化来自你瞄准的细胞还是旁边的邻居;药物精准但慢且不可逆，回答不了“某一秒这群细胞是否必要”。光遗传学把光敏蛋白导入特定类型神经元，用一束光在毫秒尺度上打开或关闭它们。2022年Horwitz Prize官方表述是，它让科学家“终于能够靶向一组神经元，快速而精确地控制它们的活动”。这不是新的观察手段，是新的干预逻辑——从“看到什么在发生”跃升到“证明什么导致什么发生”。
图源：拉斯克奖网站
这项能力的实现是一串接力：2002年Miesenböck证明光可以驱动神经元;同年Hegemann分离出光敏感通道蛋白，单蛋白光控离子通道，速度从秒级跃升到毫秒级;2005年Deisseroth把ChR2导入神经元并开发光纤递送方法，让这套系统走向自由活动的动物。
麻烦也在这里。2021年Lasker授予Deisseroth、Hegemann和Oesterhelt，2022年Horwitz授予Deisseroth、Hegemann和Miesenböck。两个顶级奖项，三人名单只差一个名字。概念验证、光敏蛋白发现、工具化改造、活体应用，关键突破分散在至少四条独立工作线上，诺奖三人上限很难切出一个让所有环节都服气的组合。
但正是这种“切不动”，揭示了光遗传学最深的诺奖逻辑：诺奖擅长奖励“发现了什么”，而它奖励的是“让人类能够做什么”。有些发现的价值用时间来验证，有些技术的价值只能用时间来释放。光遗传学属于后者。
结语
诺奖奖励的，
是经得起追问的“现在”
从1984年的基因组印记，到1991年的TOR，到1993年的IRE1，再到1989年的VEGF、2002至2005年的光遗传学——这些研究从二三十年前一路走到今天，有的拿了多个国际大奖，有的改变了临床实践，有的仍在持续改变基础研究。
ldquo;时间的重量”不是计算谁等得最久。真正值得看的，是这些发现经过20年、30年甚至40年之后，还能不能继续解释新的科学问题、产生新的医学价值。
基因组印记告诉我们，遗传信息的使用方式可以比信息本身更关键。mTOR告诉我们，细胞对生长的判断比分裂的时机更根本。UPR告诉我们，细胞活着本身就需要一套精密的质检系统。这些答案在几十年前就已写下，但它们的力量在于——今天，它们仍然是新的。
