研究背景
糖尿病与心血管疾病的高共病率已成为全球公共卫生领域的重大挑战。全球超过3.7亿2型糖尿病(T2DM)患者中，心血管疾病(CVD)是导致死亡和致残的首要原因，冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)在糖尿病患者中的发病率显著高于非糖尿病人群。胰岛素抵抗和慢性低度炎症是目前公认的连接T2DM与CAD的共同病理基础，但T2DM合并CAD(T2DM-CAD)的具体发病机制尚未完全阐明。近年来，肠道菌群作为人体“第二基因组”在代谢性疾病和心血管疾病中的作用日益受到重视，然而现有研究多分别探索肠道菌群或代谢组学在T2DM或CAD中的独立作用，缺乏将两者整合的系统研究。
2026年4月，Scientific Reports杂志发表了一篇题为“The gut microbiota and metabolomics in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus combined with coronary atherosclerotic heart disease”的文章，研究整合了宏基因组测序与代谢组学分析，同时纳入健康对照、单纯T2DM和T2DM-CAD三组人群，系统探索了肠道菌群特征和代谢组学变化，旨在揭示肠道生态失调及其代谢产物在T2DM进展为T2DM-CAD过程中的关键作用。
研究方法
本研究是一项横断面观察性研究，旨在通过整合宏基因组测序与代谢组学分析探索肠道菌群及其代谢产物在2型糖尿病(T2DM)和T2DM合并冠心病(T2DM-CAD)发病机制中的作用并筛选诊断生物标志物。研究纳入30名受试者，分为健康对照组(CON)10人、单纯T2DM组10人、T2DM-CAD组10人，采集粪便样本进行宏基因组测序，采集血浆样本进行代谢组学分析(超高效液相色谱-串联质谱联用系统，正负离子模式，质荷比扫描范围50-1000)。数据分析采用QIIME2计算菌群多样性指数，LEfSe分析筛选差异菌群，随机森林分析结合ROC曲线评估诊断效能，PLS-DA(VIP>1)和OPLS-DA(VIP>1.5)筛选差异代谢物，所有统计检验经FDR校正，显著性阈值设为FDR<0.05。
研究结果
▌肠道菌群结构分化显著，T2DM-CAD组菌群失调特征突出
LEfSe分析显示三组间肠道菌群组成存在显著差异(图1)。CON与T2DM比较中，CON组相对丰度较低的菌群包括Flavonifractor plautii种、Parabacteroides属、Tannerellaceae科、Flavonifractor属、Clostridium sp. CAG-58种和Bacteroides caccae种。T2DM与T2DM-CAD比较中，T2DM组富集Phocaeicola coprocola种和Phocaeicola plebeius种，T2DM-CAD组富集Barnesiella种、Sutterella wadsworthensis种、Clostridium sp. CAG-58种和Bacteroides sp. D20种。上述结果提示，从健康状态到T2DM再到T2DM-CAD的进展中，肠道菌群经历了渐进式生态失调，T2DM-CAD组菌群紊乱程度较单纯T2DM组更为显著，提示菌群失调深度与心血管并发症的发生发展密切相关。
注：(a,c,e) 各组肠道菌群差异分类单元信息;(b,d,f) 各组肠道菌群分类层级树。
图1各组肠道菌群的LEfSe分析
随机森林分析筛选出15个重要菌群，ROC曲线分析鉴定出8种诊断标志菌群。CON与T2DM鉴别中，Prevotella disiens(AUC=0.963，灵敏度=0.9，特异度=0.9)诊断效能突出。CON与T2DM-CAD鉴别中，Bacteroides sp. CAG-875(AUC=0.857，灵敏度=0.9，特异度=0.8)表现优异。T2DM与T2DM-CAD鉴别中，Anaerobutyricum hallii(AUC=0.857，灵敏度=0.8，特异度=0.9)和Bacteroides sp. CAG-875(AUC=0.857)排名前2。
acteroides sp. CAG-875是CON与T2DM-CAD以及T2DM与T2DM-CAD两组比较中共同的诊断标志物，该菌在既往文献中尚未被报道，属于Bacteroides属，可能通过调节胆固醇代谢影响心血管疾病进展。Bacteroides属已被证实与糖尿病和冠心病均存在密切关联，部分菌种如Bacteroides vulgatus、Bacteroides rodentium和Bacteroides xylanisolvens在T2DM患者中丰度升高且与IL-6水平相关。Anaerobutyricum hallii在T2DM与T2DM-CAD鉴别中AUC达0.857，既往研究已证实含该菌的益生菌配方可显著改善糖尿病患者餐后血糖控制，但其在心血管疾病中的作用尚属首次报道，为益生菌干预研究提供了新靶点。
▌12-酮石胆酸与没食子酸在心血管并发症鉴别中表现优异
代谢组学分析共检测到183种代谢物，经PLS-DA和OPLS-DA分析(VIP>1.5，P<0.05，FDR校正)，鉴定出42种差异代谢物，其中CON与T2DM组间14种，CON与T2DM-CAD组间17种，T2DM与T2DM-CAD组间11种。ROC曲线分析筛选出8种特征代谢物。CON与T2DM鉴别中，果糖(AUC=0.960，灵敏度=0.9，特异度=0.9)和水杨尿酸(AUC=0.873，特异度=1)排名前2。CON与T2DM-CAD鉴别中，焦谷氨酸(AUC=0.857，灵敏度=1)、谷氨酸(AUC=0.857，灵敏度=1)和辛二酸(AUC=0.857，特异度=1)排名前3。T2DM与T2DM-CAD鉴别中，没食子酸(AUC=0.857，灵敏度=1)、12-酮石胆酸(AUC=0.857，灵敏度=0.8，特异度=0.9)和己二酸(AUC=0.857，特异度=1)排名前3。
12-酮石胆酸是CON与T2DM以及T2DM与T2DM-CAD两组比较中共同的诊断标志物，与Bacteroides sp. CAG-875的跨组诊断特性形成呼应，提示该代谢物在T2DM进展为T2DM-CAD的病理过程中具有重要地位。没食子酸在T2DM与T2DM-CAD鉴别中灵敏度达1.0，具有显著诊断潜力。没食子酸已被证实具有抗炎、抗氧化和改善脂质代谢作用，可增强二甲双胍对糖尿病肾病的治疗效果，并减轻心肌梗死患者的中性粒细胞浸润和后续损伤。谷氨酸代谢与糖尿病患者冠心病的遗传易感性相关，特定SNP位点与谷氨酸代谢功能相关并在糖尿病患者中与冠心病显著关联。上述代谢物为T2DM-CAD的无创筛查和早期预警提供了新的分子靶点。
▌代谢重编程与功能通路异常驱动心血管并发症进展
arman相关分析显示，17项临床指标与32种氨基酸代谢物存在显著相关性。CON组中，差异氨基酸与BMI、ALT、AST、ALP、γ-GGT、Cys-C、CRP和LDL-C呈正相关，与GLU、TC、TG和HDL-C呈负相关。与CON组相比，T2DM组中BMI、ALP、TC、TG、Cys-C和CRP与氨基酸的相关性发生逆转。T2DM-CAD组中TC、TG、Cys-C和CRP与氨基酸的相关性也存在差异。T2DM组中γ-GGT与DPAn-6、二高γ-亚麻酸、肾上腺酸和棕榈酰肉碱呈正相关;T2DM-CAD组中ApoB与葡萄糖酸内酯呈显著负相关。这些相关性模式的转变反映了从健康状态到T2DM再到T2DM-CAD的代谢重编程过程，提示氨基酸代谢紊乱和脂肪酸代谢异常是连接肠道菌群失调与心血管并发症的核心环节。
宏基因组功能富集分析显示，差异肠道菌群主要参与碳水化合物、氨基酸、维生素、核苷酸和脂质等生物分子代谢。代谢物通路富集分析揭示，CON与T2DM比较中，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的合成与降解，脂肪酸转运与降解，以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢通路显著差异。CON与T2DM-CAD比较中，尿素循环、丙氨酸循环、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢以及缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸合成通路显著富集。T2DM与T2DM-CAD比较中，亚油酸代谢、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢以及苹果酸-天冬氨酸穿梭通路发挥关键作用。上述通路均与T2DM-CAD的发病机制密切相关，特别是亚油酸代谢和苹果酸-天冬氨酸穿梭通路的异常可能直接参与动脉粥样硬化斑块的形成和心血管事件的触发，为后续靶向代谢干预防治心血管并发症提供了明确的通路靶点。
arman相关分析和线性回归分析揭示了肠道菌群与代谢物之间的密切关联。T2DM与Megamonas rupellensis(R=0.8263，P=0.0031)和Megamonas hypermegale(R=0.7539，P=0.0098)呈正相关。Bacteroides caccae与12-酮石胆酸呈正相关(R=0.7538，P=0.0118)，Prevotella sp. Marseille P4119与12-酮石胆酸呈负相关(R=-0.7781，P=0.008)。Alistipes putredinis与果糖相关系数高达0.8921(P=0.0002)。这些相关性建立了“肠道菌群-代谢物-宿主通路”的因果联系链条，提示特定菌群通过调节胆汁酸代谢和糖代谢参与心血管并发症的病理进程，为开发靶向微生态治疗策略防治糖尿病心血管并发症奠定了理论基础。
总结
本研究首次整合宏基因组测序与代谢组学分析，阐明了肠道生态失调及其代谢产物在T2DM进展为T2DM-CAD过程中的关键作用。鉴定出8种诊断菌群和8种特征代谢物，Bacteroides sp. CAG-875和12-酮石胆酸是跨组共有诊断标志物，为T2DM-CAD早期识别提供了无创生物标志物。揭示了“肠道菌群-代谢物-宿主通路”的因果联系，特定菌群通过调节胆汁酸代谢和糖代谢参与心血管并发症进程。明确了氨基酸、脂肪酸和胆汁酸代谢通路在T2DM-CAD中的核心地位，亚油酸代谢和苹果酸-天冬氨酸穿梭通路异常可能直接参与动脉粥样硬化斑块形成和心血管事件触发。本研究首次将宏基因组学与代谢组学整合，纳入三组人群，为T2DM-CAD的早期诊断、精准分层和靶向治疗提供了科学依据，在“肠-心轴”研究领域具有重要临床转化潜力。
参考文献
HUANG L, ZHANG X, WU Y,et al. The gut microbiota and metabolomics in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus combined with coronary atherosclerotic heart disease[J]. Sci Rep,2026;16(1):21657.DOI:10.1038/s41598-026-51805-3
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研究背景
糖尿病与心血管疾病的高共病率已成为全球公共卫生领域的重大挑战。全球超过3.7亿2型糖尿病(T2DM)患者中，心血管疾病(CVD)是导致死亡和致残的首要原因，冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)在糖尿病患者中的发病率显著高于非糖尿病人群。胰岛素抵抗和慢性低度炎症是目前公认的连接T2DM与CAD的共同病理基础，但T2DM合并CAD(T2DM-CAD)的具体发病机制尚未完全阐明。近年来，肠道菌群作为人体“第二基因组”在代谢性疾病和心血管疾病中的作用日益受到重视，然而现有研究多分别探索肠道菌群或代谢组学在T2DM或CAD中的独立作用，缺乏将两者整合的系统研究。
2026年4月，Scientific Reports杂志发表了一篇题为“The gut microbiota and metabolomics in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus combined with coronary atherosclerotic heart disease”的文章，研究整合了宏基因组测序与代谢组学分析，同时纳入健康对照、单纯T2DM和T2DM-CAD三组人群，系统探索了肠道菌群特征和代谢组学变化，旨在揭示肠道生态失调及其代谢产物在T2DM进展为T2DM-CAD过程中的关键作用。
研究方法
本研究是一项横断面观察性研究，旨在通过整合宏基因组测序与代谢组学分析探索肠道菌群及其代谢产物在2型糖尿病(T2DM)和T2DM合并冠心病(T2DM-CAD)发病机制中的作用并筛选诊断生物标志物。研究纳入30名受试者，分为健康对照组(CON)10人、单纯T2DM组10人、T2DM-CAD组10人，采集粪便样本进行宏基因组测序，采集血浆样本进行代谢组学分析(超高效液相色谱-串联质谱联用系统，正负离子模式，质荷比扫描范围50-1000)。数据分析采用QIIME2计算菌群多样性指数，LEfSe分析筛选差异菌群，随机森林分析结合ROC曲线评估诊断效能，PLS-DA(VIP>1)和OPLS-DA(VIP>1.5)筛选差异代谢物，所有统计检验经FDR校正，显著性阈值设为FDR<0.05。
研究结果
▌肠道菌群结构分化显著，T2DM-CAD组菌群失调特征突出
LEfSe分析显示三组间肠道菌群组成存在显著差异(图1)。CON与T2DM比较中，CON组相对丰度较低的菌群包括Flavonifractor plautii种、Parabacteroides属、Tannerellaceae科、Flavonifractor属、Clostridium sp. CAG-58种和Bacteroides caccae种。T2DM与T2DM-CAD比较中，T2DM组富集Phocaeicola coprocola种和Phocaeicola plebeius种，T2DM-CAD组富集Barnesiella种、Sutterella wadsworthensis种、Clostridium sp. CAG-58种和Bacteroides sp. D20种。上述结果提示，从健康状态到T2DM再到T2DM-CAD的进展中，肠道菌群经历了渐进式生态失调，T2DM-CAD组菌群紊乱程度较单纯T2DM组更为显著，提示菌群失调深度与心血管并发症的发生发展密切相关。
注：(a,c,e) 各组肠道菌群差异分类单元信息;(b,d,f) 各组肠道菌群分类层级树。
图1各组肠道菌群的LEfSe分析
随机森林分析筛选出15个重要菌群，ROC曲线分析鉴定出8种诊断标志菌群。CON与T2DM鉴别中，Prevotella disiens(AUC=0.963，灵敏度=0.9，特异度=0.9)诊断效能突出。CON与T2DM-CAD鉴别中，Bacteroides sp. CAG-875(AUC=0.857，灵敏度=0.9，特异度=0.8)表现优异。T2DM与T2DM-CAD鉴别中，Anaerobutyricum hallii(AUC=0.857，灵敏度=0.8，特异度=0.9)和Bacteroides sp. CAG-875(AUC=0.857)排名前2。
acteroides sp. CAG-875是CON与T2DM-CAD以及T2DM与T2DM-CAD两组比较中共同的诊断标志物，该菌在既往文献中尚未被报道，属于Bacteroides属，可能通过调节胆固醇代谢影响心血管疾病进展。Bacteroides属已被证实与糖尿病和冠心病均存在密切关联，部分菌种如Bacteroides vulgatus、Bacteroides rodentium和Bacteroides xylanisolvens在T2DM患者中丰度升高且与IL-6水平相关。Anaerobutyricum hallii在T2DM与T2DM-CAD鉴别中AUC达0.857，既往研究已证实含该菌的益生菌配方可显著改善糖尿病患者餐后血糖控制，但其在心血管疾病中的作用尚属首次报道，为益生菌干预研究提供了新靶点。
▌12-酮石胆酸与没食子酸在心血管并发症鉴别中表现优异
代谢组学分析共检测到183种代谢物，经PLS-DA和OPLS-DA分析(VIP>1.5，P<0.05，FDR校正)，鉴定出42种差异代谢物，其中CON与T2DM组间14种，CON与T2DM-CAD组间17种，T2DM与T2DM-CAD组间11种。ROC曲线分析筛选出8种特征代谢物。CON与T2DM鉴别中，果糖(AUC=0.960，灵敏度=0.9，特异度=0.9)和水杨尿酸(AUC=0.873，特异度=1)排名前2。CON与T2DM-CAD鉴别中，焦谷氨酸(AUC=0.857，灵敏度=1)、谷氨酸(AUC=0.857，灵敏度=1)和辛二酸(AUC=0.857，特异度=1)排名前3。T2DM与T2DM-CAD鉴别中，没食子酸(AUC=0.857，灵敏度=1)、12-酮石胆酸(AUC=0.857，灵敏度=0.8，特异度=0.9)和己二酸(AUC=0.857，特异度=1)排名前3。
12-酮石胆酸是CON与T2DM以及T2DM与T2DM-CAD两组比较中共同的诊断标志物，与Bacteroides sp. CAG-875的跨组诊断特性形成呼应，提示该代谢物在T2DM进展为T2DM-CAD的病理过程中具有重要地位。没食子酸在T2DM与T2DM-CAD鉴别中灵敏度达1.0，具有显著诊断潜力。没食子酸已被证实具有抗炎、抗氧化和改善脂质代谢作用，可增强二甲双胍对糖尿病肾病的治疗效果，并减轻心肌梗死患者的中性粒细胞浸润和后续损伤。谷氨酸代谢与糖尿病患者冠心病的遗传易感性相关，特定SNP位点与谷氨酸代谢功能相关并在糖尿病患者中与冠心病显著关联。上述代谢物为T2DM-CAD的无创筛查和早期预警提供了新的分子靶点。
▌代谢重编程与功能通路异常驱动心血管并发症进展
arman相关分析显示，17项临床指标与32种氨基酸代谢物存在显著相关性。CON组中，差异氨基酸与BMI、ALT、AST、ALP、γ-GGT、Cys-C、CRP和LDL-C呈正相关，与GLU、TC、TG和HDL-C呈负相关。与CON组相比，T2DM组中BMI、ALP、TC、TG、Cys-C和CRP与氨基酸的相关性发生逆转。T2DM-CAD组中TC、TG、Cys-C和CRP与氨基酸的相关性也存在差异。T2DM组中γ-GGT与DPAn-6、二高γ-亚麻酸、肾上腺酸和棕榈酰肉碱呈正相关;T2DM-CAD组中ApoB与葡萄糖酸内酯呈显著负相关。这些相关性模式的转变反映了从健康状态到T2DM再到T2DM-CAD的代谢重编程过程，提示氨基酸代谢紊乱和脂肪酸代谢异常是连接肠道菌群失调与心血管并发症的核心环节。
宏基因组功能富集分析显示，差异肠道菌群主要参与碳水化合物、氨基酸、维生素、核苷酸和脂质等生物分子代谢。代谢物通路富集分析揭示，CON与T2DM比较中，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的合成与降解，脂肪酸转运与降解，以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢通路显著差异。CON与T2DM-CAD比较中，尿素循环、丙氨酸循环、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢以及缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸合成通路显著富集。T2DM与T2DM-CAD比较中，亚油酸代谢、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢以及苹果酸-天冬氨酸穿梭通路发挥关键作用。上述通路均与T2DM-CAD的发病机制密切相关，特别是亚油酸代谢和苹果酸-天冬氨酸穿梭通路的异常可能直接参与动脉粥样硬化斑块的形成和心血管事件的触发，为后续靶向代谢干预防治心血管并发症提供了明确的通路靶点。
arman相关分析和线性回归分析揭示了肠道菌群与代谢物之间的密切关联。T2DM与Megamonas rupellensis(R=0.8263，P=0.0031)和Megamonas hypermegale(R=0.7539，P=0.0098)呈正相关。Bacteroides caccae与12-酮石胆酸呈正相关(R=0.7538，P=0.0118)，Prevotella sp. Marseille P4119与12-酮石胆酸呈负相关(R=-0.7781，P=0.008)。Alistipes putredinis与果糖相关系数高达0.8921(P=0.0002)。这些相关性建立了“肠道菌群-代谢物-宿主通路”的因果联系链条，提示特定菌群通过调节胆汁酸代谢和糖代谢参与心血管并发症的病理进程，为开发靶向微生态治疗策略防治糖尿病心血管并发症奠定了理论基础。
总结
本研究首次整合宏基因组测序与代谢组学分析，阐明了肠道生态失调及其代谢产物在T2DM进展为T2DM-CAD过程中的关键作用。鉴定出8种诊断菌群和8种特征代谢物，Bacteroides sp. CAG-875和12-酮石胆酸是跨组共有诊断标志物，为T2DM-CAD早期识别提供了无创生物标志物。揭示了“肠道菌群-代谢物-宿主通路”的因果联系，特定菌群通过调节胆汁酸代谢和糖代谢参与心血管并发症进程。明确了氨基酸、脂肪酸和胆汁酸代谢通路在T2DM-CAD中的核心地位，亚油酸代谢和苹果酸-天冬氨酸穿梭通路异常可能直接参与动脉粥样硬化斑块形成和心血管事件触发。本研究首次将宏基因组学与代谢组学整合，纳入三组人群，为T2DM-CAD的早期诊断、精准分层和靶向治疗提供了科学依据，在“肠-心轴”研究领域具有重要临床转化潜力。
参考文献
HUANG L, ZHANG X, WU Y,et al. The gut microbiota and metabolomics in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus combined with coronary atherosclerotic heart disease[J]. Sci Rep,2026;16(1):21657.DOI:10.1038/s41598-026-51805-3
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
