食管癌患者是一群特殊的人。他们往往年纪偏大，营养状况堪忧，吞咽困难让进食都成为一种奢侈。但很长一段时间里，摆在面前的标准治疗方案，却是毒性不小的双药化疗——三级以上不良反应发生率高达60%～70%。
这是疗效与耐受之间最尖锐的矛盾。化疗有效，但患者扛不住;减量或中断治疗，疗效又打折扣。郑州大学第一附属医院王峰教授指出，很多患者就在这种“两难”中，与最大化生存获益失之交臂。
免疫治疗的兴起曾被视为破局的第一道曙光。从二线单药到一线联合，免疫检查点抑制剂确实大幅提升了疗效。但王峰教授进一步指出，化疗+免疫联合治疗的三级以上毒副反应仍然维持在60%～70%的高位，相当一部分患者仍然无法完成足剂量、足疗程的治疗。
正是这个未被满足的需求，推动着临床不断寻找更优解。王峰教授团队近年来围绕食管癌全程管理展开系列研究，其探索路径可归纳为一条清晰的逻辑：在合适的患者中大胆“做减法”，在必要的节点上精准“做加法”。
做“减法”：
当“去化疗”从理念走向实践
去化疗的探索，最早可以追溯到二线治疗。当时二线的标准是单药化疗，客观缓解率(ORR)在10%以下。KEYNOTE-181研究之后，免疫单药的疗效首次证明了它可以在食管癌中替代化疗。此后，纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等相继在这一领域获得适应症。
但是，二线治疗获批是起点，一线治疗才是“主战场”。曾经，晚期食管癌一线的标准是双药化疗，在此基础上联合免疫的化免方案，已成为新的标准。然而王峰教授指出，尽管化疗+免疫联合治疗将疗效提升了20%以上，PFS和OS均有显著改善，治疗带来的毒副反应依然是许多患者难以逾越的门槛。
有没有可能把化疗拿掉，又不牺牲疗效?王峰教授团队在二线率先验证了这一设想。CAP02研究的第一个队列入组的是化疗失败的患者，采用免疫联合阿帕替尼的方案，ORR达到36%，中位无进展生存期(mPFS)超过4个月，中位总生存期(mOS)达15个月。这一结果已被写入CSCO食管癌指南，成为二线治疗的可选方案。
基于二线的积累，团队将同样的思路前移至一线。ALTER-E003研究采用安罗替尼联合贝莫苏拜单抗，在未经治疗的晚期食管癌患者中探索去化疗的可行性。结果显示，mPFS达到15个月以上，疗效非劣效于标准化免方案。最关键的差异在于安全性——三级以上毒副反应仅为化免方案的50%左右。王峰教授表示，这大大提升了治疗的完成度和患者的耐受性，“是一个非常理想的治疗模式”。
这项研究已发表于Molecular Cancer。在此基础上，团队正在推进一项基于生物标志物筛选的大型三期头对头研究，直接比较去化疗方案与标准化免方案。这意味着去化疗的探索正从初步验证走向确证性检验。
做“加法”：
免疫耐药后的精准序贯策略
当免疫联合化疗成为晚期食管癌一线标准治疗后，越来越多的患者正在面临一个绕不开的问题：免疫耐药了，怎么办?
对此，王峰教授指出，免疫耐药分为原发耐药和继发耐药。所谓原发耐药，就是在应用免疫联合治疗时，有30%～40%的患者完全没有反应;而另外60%～70%的患者虽然起初有效，但在两年之内，超过一半的人会出现再次疾病进展——这就是继发耐药。两类耐药的性质不同，应对策略也截然不同。
对于继发耐药的患者，王峰教授总结出了三个可快速识别的关键临床特征：一线治疗时无进展生存期超过半年、PD-L1表达阳性、一线治疗产生客观应答。具备这些特征的患者，在后续治疗中重启免疫仍然可能获益。
但王峰教授强调，重启免疫不是简单重复原来的方案，而是“换一个免疫检查点抑制剂，再联合一个新药物”，比如换用另一种免疫药物联合化疗，或者联合抗血管生成药物。
这一策略得到了临床研究的验证。王峰教授团队开展的CAP02研究第二个队列，正是针对免疫继发耐药的患者，观察跨线免疫联合抗血管生成治疗的疗效。与此同时，ALTER-E006研究也提供了佐证数据：安罗替尼联合跨线免疫的中位无进展生存期达到6.3个月，中位总生存期接近11个月。对于已经经历了一线治疗失败的患者，这套“精准识别、跨线重启”的策略，提供了一个务实的二线选择。
后线：
ADC药物如何填补临床空白?
如果说跨线重启是给部分继发耐药患者的“二次机会”，那么对于更多免疫治疗失败后无从选择的患者而言，后线治疗的空白仍然是食管癌全程管理中最大的短板。
ADC药物的出现，正在改变这一局面。由沈琳教授牵头、针对EGFR/HER3双靶点ADC药物的盘古E01研究，是全球首个在晚期食管癌二线治疗中取得阳性结果的大型三期临床研究。其对照组为研究者选择的单药化疗，这一设计在晚期食管癌二线研究中颇具说服力。王峰教授指出，该研究的关键数据值得关注：客观缓解率从9%提升至27%，提升了3倍;中位无进展生存期从约2个月延长到4个月，翻了一倍;中位总生存期也提升了2.6个月。基于这一研究，该药物已在中国获批食管癌二线治疗适应症。
王峰教授同时提醒，尽管ADC药物为免疫耐药患者提供了重要的治疗补充，整体中位总生存期仍不足一年，患者的生存获益还远未达到理想状态。亚组分析显示，体力状况较好、年龄不超过65岁的患者获益更为显著——这意味着ADC并非普适性的万能选择，精准筛选适用人群同样是临床需要认真对待的课题。
放眼整个ADC赛道，NECTIN-4 ADC、B7H3 ADC、PD-L1 ADC等多个靶点的药物也正在食管癌领域加紧推进，部分已进入三期临床阶段。王峰教授认为，ADC药物在食管癌治疗中的角色才刚刚开始被定义——它既是二线治疗的重要补充，更是通往“后免疫时代”联合治疗探索的桥梁。如何将这些药物嵌入全程管理的不同节点，如何在一线、二线、后线之间形成最优的接力顺序，是下一步需要系统回答的问题。
结语
从一线去化疗的大胆“减法”，到免疫耐药后的精准“加法”，再到ADC药物填补后线空白——每一步都在回答同一个问题：当现有的标准治疗走到尽头，我们还能为患者做什么?
但王峰教授指出，对于占30%～40%的原发耐药人群，与其等到治疗失败后再仓促换方案，不如通过生物标志物提前识别，从一开始就避开免疫治疗，为这部分患者规划另一条通路。从“被动应对”到“先知先觉”，这不仅是治疗策略的升级，更是一种临床思维方式的转变。
王峰教授团队正在推进的基于生物标志物筛选的大型三期研究，正是这一思路的落地尝试。食管癌治疗的未来，或许不在于不断叠加新药，而在于更早地知道：谁该用、谁不该用、什么时候用、用多久。把对的药给对的人——这八个字，始终是精准医学最朴素也最有力的答案。
专家介绍
王峰 教授
郑州大学第一附属医院
主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记
临床试验机构副主任、GCP病区负责人
国际食管疾病协会(CSDE)中国分会理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员
中国抗癌协会食管癌专委会常委、秘书长
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会常委
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
食管癌患者是一群特殊的人。他们往往年纪偏大，营养状况堪忧，吞咽困难让进食都成为一种奢侈。但很长一段时间里，摆在面前的标准治疗方案，却是毒性不小的双药化疗——三级以上不良反应发生率高达60%～70%。
这是疗效与耐受之间最尖锐的矛盾。化疗有效，但患者扛不住;减量或中断治疗，疗效又打折扣。郑州大学第一附属医院王峰教授指出，很多患者就在这种“两难”中，与最大化生存获益失之交臂。
免疫治疗的兴起曾被视为破局的第一道曙光。从二线单药到一线联合，免疫检查点抑制剂确实大幅提升了疗效。但王峰教授进一步指出，化疗+免疫联合治疗的三级以上毒副反应仍然维持在60%～70%的高位，相当一部分患者仍然无法完成足剂量、足疗程的治疗。
正是这个未被满足的需求，推动着临床不断寻找更优解。王峰教授团队近年来围绕食管癌全程管理展开系列研究，其探索路径可归纳为一条清晰的逻辑：在合适的患者中大胆“做减法”，在必要的节点上精准“做加法”。
做“减法”：
当“去化疗”从理念走向实践
去化疗的探索，最早可以追溯到二线治疗。当时二线的标准是单药化疗，客观缓解率(ORR)在10%以下。KEYNOTE-181研究之后，免疫单药的疗效首次证明了它可以在食管癌中替代化疗。此后，纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等相继在这一领域获得适应症。
但是，二线治疗获批是起点，一线治疗才是“主战场”。曾经，晚期食管癌一线的标准是双药化疗，在此基础上联合免疫的化免方案，已成为新的标准。然而王峰教授指出，尽管化疗+免疫联合治疗将疗效提升了20%以上，PFS和OS均有显著改善，治疗带来的毒副反应依然是许多患者难以逾越的门槛。
有没有可能把化疗拿掉，又不牺牲疗效?王峰教授团队在二线率先验证了这一设想。CAP02研究的第一个队列入组的是化疗失败的患者，采用免疫联合阿帕替尼的方案，ORR达到36%，中位无进展生存期(mPFS)超过4个月，中位总生存期(mOS)达15个月。这一结果已被写入CSCO食管癌指南，成为二线治疗的可选方案。
基于二线的积累，团队将同样的思路前移至一线。ALTER-E003研究采用安罗替尼联合贝莫苏拜单抗，在未经治疗的晚期食管癌患者中探索去化疗的可行性。结果显示，mPFS达到15个月以上，疗效非劣效于标准化免方案。最关键的差异在于安全性——三级以上毒副反应仅为化免方案的50%左右。王峰教授表示，这大大提升了治疗的完成度和患者的耐受性，“是一个非常理想的治疗模式”。
这项研究已发表于Molecular Cancer。在此基础上，团队正在推进一项基于生物标志物筛选的大型三期头对头研究，直接比较去化疗方案与标准化免方案。这意味着去化疗的探索正从初步验证走向确证性检验。
做“加法”：
免疫耐药后的精准序贯策略
当免疫联合化疗成为晚期食管癌一线标准治疗后，越来越多的患者正在面临一个绕不开的问题：免疫耐药了，怎么办?
对此，王峰教授指出，免疫耐药分为原发耐药和继发耐药。所谓原发耐药，就是在应用免疫联合治疗时，有30%～40%的患者完全没有反应;而另外60%～70%的患者虽然起初有效，但在两年之内，超过一半的人会出现再次疾病进展——这就是继发耐药。两类耐药的性质不同，应对策略也截然不同。
对于继发耐药的患者，王峰教授总结出了三个可快速识别的关键临床特征：一线治疗时无进展生存期超过半年、PD-L1表达阳性、一线治疗产生客观应答。具备这些特征的患者，在后续治疗中重启免疫仍然可能获益。
但王峰教授强调，重启免疫不是简单重复原来的方案，而是“换一个免疫检查点抑制剂，再联合一个新药物”，比如换用另一种免疫药物联合化疗，或者联合抗血管生成药物。
这一策略得到了临床研究的验证。王峰教授团队开展的CAP02研究第二个队列，正是针对免疫继发耐药的患者，观察跨线免疫联合抗血管生成治疗的疗效。与此同时，ALTER-E006研究也提供了佐证数据：安罗替尼联合跨线免疫的中位无进展生存期达到6.3个月，中位总生存期接近11个月。对于已经经历了一线治疗失败的患者，这套“精准识别、跨线重启”的策略，提供了一个务实的二线选择。
后线：
ADC药物如何填补临床空白?
如果说跨线重启是给部分继发耐药患者的“二次机会”，那么对于更多免疫治疗失败后无从选择的患者而言，后线治疗的空白仍然是食管癌全程管理中最大的短板。
ADC药物的出现，正在改变这一局面。由沈琳教授牵头、针对EGFR/HER3双靶点ADC药物的盘古E01研究，是全球首个在晚期食管癌二线治疗中取得阳性结果的大型三期临床研究。其对照组为研究者选择的单药化疗，这一设计在晚期食管癌二线研究中颇具说服力。王峰教授指出，该研究的关键数据值得关注：客观缓解率从9%提升至27%，提升了3倍;中位无进展生存期从约2个月延长到4个月，翻了一倍;中位总生存期也提升了2.6个月。基于这一研究，该药物已在中国获批食管癌二线治疗适应症。
王峰教授同时提醒，尽管ADC药物为免疫耐药患者提供了重要的治疗补充，整体中位总生存期仍不足一年，患者的生存获益还远未达到理想状态。亚组分析显示，体力状况较好、年龄不超过65岁的患者获益更为显著——这意味着ADC并非普适性的万能选择，精准筛选适用人群同样是临床需要认真对待的课题。
放眼整个ADC赛道，NECTIN-4 ADC、B7H3 ADC、PD-L1 ADC等多个靶点的药物也正在食管癌领域加紧推进，部分已进入三期临床阶段。王峰教授认为，ADC药物在食管癌治疗中的角色才刚刚开始被定义——它既是二线治疗的重要补充，更是通往“后免疫时代”联合治疗探索的桥梁。如何将这些药物嵌入全程管理的不同节点，如何在一线、二线、后线之间形成最优的接力顺序，是下一步需要系统回答的问题。
结语
从一线去化疗的大胆“减法”，到免疫耐药后的精准“加法”，再到ADC药物填补后线空白——每一步都在回答同一个问题：当现有的标准治疗走到尽头，我们还能为患者做什么?
但王峰教授指出，对于占30%～40%的原发耐药人群，与其等到治疗失败后再仓促换方案，不如通过生物标志物提前识别，从一开始就避开免疫治疗，为这部分患者规划另一条通路。从“被动应对”到“先知先觉”，这不仅是治疗策略的升级，更是一种临床思维方式的转变。
王峰教授团队正在推进的基于生物标志物筛选的大型三期研究，正是这一思路的落地尝试。食管癌治疗的未来，或许不在于不断叠加新药，而在于更早地知道：谁该用、谁不该用、什么时候用、用多久。把对的药给对的人——这八个字，始终是精准医学最朴素也最有力的答案。
专家介绍
王峰 教授
郑州大学第一附属医院
主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记
临床试验机构副主任、GCP病区负责人
国际食管疾病协会(CSDE)中国分会理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员
中国抗癌协会食管癌专委会常委、秘书长
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会常委
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
