驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，PD-1单药疗效有限，化疗联合免疫毒性显著增加，这个两难处境已经持续多年。2026年ASCO年会上，OptiTROP-Lung05研究给出了突破性进展：TROP2 ADC联合PD-1，疾病进展风险降低65%，中位无进展生存期有望超过16个月——而传统化疗联合免疫的历史数据约为9至10个月。
方文峰教授指出，ADC药物本质上是一种“靶向化疗”或“第二代的化疗药物”，在当前驱动基因阴性人群一线标准治疗仍是化疗联合PD-1的格局下，ADC去迭代、取代传统化疗“是大势所趋”。
事实上，ADC带来的变化远不止于此。方文峰教授团队将ADC联合奥希替尼的时机从“耐药后”前移至一线，Ⅱ期研究18个月无进展生存率显著提升;HARMONi-A研究通过PD-1/VEGF双抗联合化疗，在EGFR突变这一公认的“免疫冷肿瘤”中首次实现总生存期获益;在罕见的EGFR融合突变中，团队发现融合伴侣SHC1能独立驱动致癌信号，挑战了延续数十年的“激酶中心论”。
这些突破分别触及肺癌治疗中最根本的决策节点：一线用什么药、耐药何时干预、冷肿瘤能否用免疫、靶向治疗的靶点如何定义。四重变化的叠加，标志着临床决策逻辑正在经历一次系统性重构。
ADC推开一线“去化疗”之门
D-1单抗单药在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线治疗中的局限性一直存在。尽管生活质量更优，但疗效并不充分;化疗联合免疫虽然提升了疗效，代价是骨髓抑制、脱发、神经毒性等一系列不良反应，且有化疗禁忌的患者往往无药可用。
有没有一种方案，能在疗效上超越化疗联合免疫，同时规避传统化疗的毒性谱?OptiTROP-Lung05研究给出了答案。这项由周彩存教授牵头的Ⅲ期临床试验，入组413例PD-L1阳性患者，比较了与帕博利珠单药治疗相比，TROP2 ADC芦康沙妥珠联合帕博利珠的疗效。中位随访10.5个月时，联合组中位无进展生存期(PFS)尚未达到，单药组为5.7个月，疾病进展风险降低65%(HR=0.35)。12个月无进展生存率分别为62.4%和29.0%。总生存期虽尚未成熟，但已观察到获益趋势(HR=0.55)。
方文峰教授指出，这项研究“代表了一个时代——ADC药物取代传统化疗走向一线的时代”。全球多个大型制药公司都在朝这个方向推进，而中国原研的ADC与中国研究者率先拿出了阳性结果。
值得关注的是，获益并非仅限于PD-L1高表达人群。在PD-L1中低表达(TPS 1%-49%)亚组中，无进展生存期的风险比低至0.28——恰恰是免疫单药疗效最不充分的那部分患者，从ADC的加入中获益最大。方文峰教授预计，中位无进展生存期“有可能会超过16个月，甚至更长”，与既往研究相比更优。
方文峰教授判断：“这项研究数据最终会改变驱动基因阴性、PD-L1阳性人群的临床实践，很快会成为该领域的一个标准治疗。”当一种方案能将无进展生存期从9至10个月推至16个月以上的预期，“去化疗”便从概念走向了现实。
关口前移：
把耐药的拦截线
推到“肿瘤缩小时”
GFR突变阳性非小细胞肺癌的靶向治疗，一直遵循着一个根深蒂固的临床路径：先用EGFR-TKI，等耐药了再换方案。这个“耐药后补救”的模式在过去十多年里几乎是不可撼动的标准流程。但问题在于，大多数患者会在用药后1至2年内发生获得性耐药，而耐药后的治疗选择越来越有限。
能否在耐药发生前，就提前干预?方文峰教授团队2026年6月发表于Cancer Cell的研究发现，EGFR-TKI治疗初期肿瘤迅速缩小时，残存的药物耐受持久细胞中TROP2膜蛋白显著上调。也就是说，靶向治疗的压力本身在“标记”那些可能引发耐药的细胞——TKI在杀伤大部分肿瘤细胞的同时，也让少数幸存者暴露出了一个可被ADC靶向的表面抗原
基于这一发现，团队将TROP2 ADC与奥希替尼联合的方案前移至一线。Ⅱ期临床试验中，该联合方案在初治晚期EGFR突变患者中客观缓解率达73.1%，疾病控制率97.0%，18个月无进展生存率已超过70%。方文峰教授判断：“联合治疗方案的18个月无进展生存(PFS)率超过70%，提示中位PFS有望突破18个月，甚至达到20个月以上。Ⅲ期注册研究已完成入组，正处于随访阶段。
方文峰教授进一步指出：“关口前移，延缓耐药，使患者在获得性耐药之前有更长的获益时间。”也就是说，从“耐药后再补救”到“耐药前主动拦截”，临床决策的思维正在被重新定义。
破冰：
当“冷肿瘤”不再是
免疫治疗的禁区
GFR突变一直被视为免疫治疗的“禁区”。这类肿瘤的微环境中浸润的T细胞极少，是典型的“免疫冷肿瘤”，PD-1/PD-L1抑制剂难以发挥作用。两项国际大型Ⅲ期研究在EGFR突变耐药后尝试化疗联合PD-1，最终发现：无论是联合帕博利珠单抗还是联合纳武利尤单抗，均以失败告终。
ldquo;我们事后研究发现，”方文峰教授指出，“EGFR突变的亚型是一个典型的免疫冷肿瘤，肿瘤局部起源的T细胞非常少。”
他的团队没有重复“PD-1+化疗”的老路，转而选择了PD-1/VEGF双抗。抗血管生成有一个重要的免疫学效应——让肿瘤的异常血管正常化，增加T细胞浸润，将冷肿瘤“加热”为热肿瘤。
基于这一理论，团队启动了全球第一个在EGFR突变靶向治疗耐药后使用化疗联合抗VEGF/PD-1双抗的大型Ⅲ期研究。HARMONi-A研究中，无进展生存期的风险比达0.46，总生存期的风险比达0.73——这是EGFR突变肺癌首次在免疫治疗相关研究中取得总生存期获益。
方文峰教授认为，该研究在一定程度上推翻了EGFR突变亚型作为"冷肿瘤"无法从免疫治疗中获益的传统认知，也为靶向耐药后的二线治疗提供了一个有生存获益证据的全新选择。
不止于EGFR融合：
一个改写检测报告解读逻辑的
理论提醒
GFR融合突变在临床上属于极其罕见的分子亚型，在全部EGFR突变中的比例大概只有1%，甚至更低。但这个不足1%的事件，却触及了一个远超其临床频次的理论问题。
临床上检测到融合基因后，默认的思维惯性是：找到驱动激酶，然后用相应的TKI去抑制它。这个“激酶中心论”在绝大多数场景下是成立的——无论是ALK融合还是ROS1融合。但方文峰教授曾遇见一个例外：EGFR-SHC1融合对单药EGFR-TKI表现出原发耐药。
机制研究表明，EGFR-SHC1融合呈现一种“双激活模式”。融合蛋白既保留了N端EGFR激酶域的活性，又携带了C端SHC1的完整磷酸化位点。即使EGFR被TKI有效抑制，SHC1仍能通过自身的磷酸化位点独立激活下游致癌信号。方文峰教授指出，“这个融合亚型依赖于两个激酶——既依赖于EGFR，又依赖于融合伴侣的激酶”，治疗策略必须从单靶点抑制转变为双靶点拦截。
这一发现的启示远不止于EGFR融合本身。方文峰教授特别提醒，“这个研究不仅是针对EGFR融合这一罕见亚型的启示，更是对临床上所有融合基因检测和解读的理论提升”。当一份检测报告上出现融合基因时，除了看激酶本身，还要追问一句：融合伴侣有没有独立功能?
结语
从ADC一线替代化疗，到靶向耐药的前置拦截，到冷肿瘤免疫治疗的破局，再到融合基因认知框架的刷新——这些突破背后有一个共同的底色：全部由中国原研药物驱动，全部由中国研究者主导，全部在全球率先取得阳性结果。
这不是偶然。当一个国家的临床研究者能够同时在ADC替代化疗、靶向耐药前移、冷肿瘤免疫破局、融合伴侣认知更新四个维度上同时推进并做出“全球首个”级别的成果，背后反映的已经不只是个别研究者的能力，而是整个临床研究体系的成熟度。正如方文峰教授所说：“这是我们中国的研究者、中国的原研药在全球领先。”
专家介绍
方文峰 教授
中山大学附属肿瘤医院
中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师
ldquo;国家高层次人才项目青年人才”
ldquo;广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
ldquo;广东省杰出青年医学人才”
ldquo;广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，PD-1单药疗效有限，化疗联合免疫毒性显著增加，这个两难处境已经持续多年。2026年ASCO年会上，OptiTROP-Lung05研究给出了突破性进展：TROP2 ADC联合PD-1，疾病进展风险降低65%，中位无进展生存期有望超过16个月——而传统化疗联合免疫的历史数据约为9至10个月。
方文峰教授指出，ADC药物本质上是一种“靶向化疗”或“第二代的化疗药物”，在当前驱动基因阴性人群一线标准治疗仍是化疗联合PD-1的格局下，ADC去迭代、取代传统化疗“是大势所趋”。
事实上，ADC带来的变化远不止于此。方文峰教授团队将ADC联合奥希替尼的时机从“耐药后”前移至一线，Ⅱ期研究18个月无进展生存率显著提升;HARMONi-A研究通过PD-1/VEGF双抗联合化疗，在EGFR突变这一公认的“免疫冷肿瘤”中首次实现总生存期获益;在罕见的EGFR融合突变中，团队发现融合伴侣SHC1能独立驱动致癌信号，挑战了延续数十年的“激酶中心论”。
这些突破分别触及肺癌治疗中最根本的决策节点：一线用什么药、耐药何时干预、冷肿瘤能否用免疫、靶向治疗的靶点如何定义。四重变化的叠加，标志着临床决策逻辑正在经历一次系统性重构。
ADC推开一线“去化疗”之门
D-1单抗单药在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线治疗中的局限性一直存在。尽管生活质量更优，但疗效并不充分;化疗联合免疫虽然提升了疗效，代价是骨髓抑制、脱发、神经毒性等一系列不良反应，且有化疗禁忌的患者往往无药可用。
有没有一种方案，能在疗效上超越化疗联合免疫，同时规避传统化疗的毒性谱?OptiTROP-Lung05研究给出了答案。这项由周彩存教授牵头的Ⅲ期临床试验，入组413例PD-L1阳性患者，比较了与帕博利珠单药治疗相比，TROP2 ADC芦康沙妥珠联合帕博利珠的疗效。中位随访10.5个月时，联合组中位无进展生存期(PFS)尚未达到，单药组为5.7个月，疾病进展风险降低65%(HR=0.35)。12个月无进展生存率分别为62.4%和29.0%。总生存期虽尚未成熟，但已观察到获益趋势(HR=0.55)。
方文峰教授指出，这项研究“代表了一个时代——ADC药物取代传统化疗走向一线的时代”。全球多个大型制药公司都在朝这个方向推进，而中国原研的ADC与中国研究者率先拿出了阳性结果。
值得关注的是，获益并非仅限于PD-L1高表达人群。在PD-L1中低表达(TPS 1%-49%)亚组中，无进展生存期的风险比低至0.28——恰恰是免疫单药疗效最不充分的那部分患者，从ADC的加入中获益最大。方文峰教授预计，中位无进展生存期“有可能会超过16个月，甚至更长”，与既往研究相比更优。
方文峰教授判断：“这项研究数据最终会改变驱动基因阴性、PD-L1阳性人群的临床实践，很快会成为该领域的一个标准治疗。”当一种方案能将无进展生存期从9至10个月推至16个月以上的预期，“去化疗”便从概念走向了现实。
关口前移：
把耐药的拦截线
推到“肿瘤缩小时”
GFR突变阳性非小细胞肺癌的靶向治疗，一直遵循着一个根深蒂固的临床路径：先用EGFR-TKI，等耐药了再换方案。这个“耐药后补救”的模式在过去十多年里几乎是不可撼动的标准流程。但问题在于，大多数患者会在用药后1至2年内发生获得性耐药，而耐药后的治疗选择越来越有限。
能否在耐药发生前，就提前干预?方文峰教授团队2026年6月发表于Cancer Cell的研究发现，EGFR-TKI治疗初期肿瘤迅速缩小时，残存的药物耐受持久细胞中TROP2膜蛋白显著上调。也就是说，靶向治疗的压力本身在“标记”那些可能引发耐药的细胞——TKI在杀伤大部分肿瘤细胞的同时，也让少数幸存者暴露出了一个可被ADC靶向的表面抗原
基于这一发现，团队将TROP2 ADC与奥希替尼联合的方案前移至一线。Ⅱ期临床试验中，该联合方案在初治晚期EGFR突变患者中客观缓解率达73.1%，疾病控制率97.0%，18个月无进展生存率已超过70%。方文峰教授判断：“联合治疗方案的18个月无进展生存(PFS)率超过70%，提示中位PFS有望突破18个月，甚至达到20个月以上。Ⅲ期注册研究已完成入组，正处于随访阶段。
方文峰教授进一步指出：“关口前移，延缓耐药，使患者在获得性耐药之前有更长的获益时间。”也就是说，从“耐药后再补救”到“耐药前主动拦截”，临床决策的思维正在被重新定义。
破冰：
当“冷肿瘤”不再是
免疫治疗的禁区
GFR突变一直被视为免疫治疗的“禁区”。这类肿瘤的微环境中浸润的T细胞极少，是典型的“免疫冷肿瘤”，PD-1/PD-L1抑制剂难以发挥作用。两项国际大型Ⅲ期研究在EGFR突变耐药后尝试化疗联合PD-1，最终发现：无论是联合帕博利珠单抗还是联合纳武利尤单抗，均以失败告终。
ldquo;我们事后研究发现，”方文峰教授指出，“EGFR突变的亚型是一个典型的免疫冷肿瘤，肿瘤局部起源的T细胞非常少。”
他的团队没有重复“PD-1+化疗”的老路，转而选择了PD-1/VEGF双抗。抗血管生成有一个重要的免疫学效应——让肿瘤的异常血管正常化，增加T细胞浸润，将冷肿瘤“加热”为热肿瘤。
基于这一理论，团队启动了全球第一个在EGFR突变靶向治疗耐药后使用化疗联合抗VEGF/PD-1双抗的大型Ⅲ期研究。HARMONi-A研究中，无进展生存期的风险比达0.46，总生存期的风险比达0.73——这是EGFR突变肺癌首次在免疫治疗相关研究中取得总生存期获益。
方文峰教授认为，该研究在一定程度上推翻了EGFR突变亚型作为"冷肿瘤"无法从免疫治疗中获益的传统认知，也为靶向耐药后的二线治疗提供了一个有生存获益证据的全新选择。
不止于EGFR融合：
一个改写检测报告解读逻辑的
理论提醒
GFR融合突变在临床上属于极其罕见的分子亚型，在全部EGFR突变中的比例大概只有1%，甚至更低。但这个不足1%的事件，却触及了一个远超其临床频次的理论问题。
临床上检测到融合基因后，默认的思维惯性是：找到驱动激酶，然后用相应的TKI去抑制它。这个“激酶中心论”在绝大多数场景下是成立的——无论是ALK融合还是ROS1融合。但方文峰教授曾遇见一个例外：EGFR-SHC1融合对单药EGFR-TKI表现出原发耐药。
机制研究表明，EGFR-SHC1融合呈现一种“双激活模式”。融合蛋白既保留了N端EGFR激酶域的活性，又携带了C端SHC1的完整磷酸化位点。即使EGFR被TKI有效抑制，SHC1仍能通过自身的磷酸化位点独立激活下游致癌信号。方文峰教授指出，“这个融合亚型依赖于两个激酶——既依赖于EGFR，又依赖于融合伴侣的激酶”，治疗策略必须从单靶点抑制转变为双靶点拦截。
这一发现的启示远不止于EGFR融合本身。方文峰教授特别提醒，“这个研究不仅是针对EGFR融合这一罕见亚型的启示，更是对临床上所有融合基因检测和解读的理论提升”。当一份检测报告上出现融合基因时，除了看激酶本身，还要追问一句：融合伴侣有没有独立功能?
结语
从ADC一线替代化疗，到靶向耐药的前置拦截，到冷肿瘤免疫治疗的破局，再到融合基因认知框架的刷新——这些突破背后有一个共同的底色：全部由中国原研药物驱动，全部由中国研究者主导，全部在全球率先取得阳性结果。
这不是偶然。当一个国家的临床研究者能够同时在ADC替代化疗、靶向耐药前移、冷肿瘤免疫破局、融合伴侣认知更新四个维度上同时推进并做出“全球首个”级别的成果，背后反映的已经不只是个别研究者的能力，而是整个临床研究体系的成熟度。正如方文峰教授所说：“这是我们中国的研究者、中国的原研药在全球领先。”
专家介绍
方文峰 教授
中山大学附属肿瘤医院
中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师
ldquo;国家高层次人才项目青年人才”
ldquo;广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
ldquo;广东省杰出青年医学人才”
ldquo;广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
