肉瘤的药物治疗近年来不乏令人振奋的消息：ADC药物HS-20093在复发难治性尤文肉瘤和软骨肉瘤中填补了治疗空白;抗血管生成药物联合化疗在骨肉瘤的多个治疗阶段均观察到获益;脊索瘤免疫联合靶向方案也取得了突破性数据。但在北京积水潭医院骨肿瘤科主任牛晓辉教授看来，这些进展固然值得关注，却引出了一个更值得深思的问题——目前肉瘤领域所说的“靶向治疗”，与肺癌、乳腺癌语境下的“靶向治疗”，真的是同一回事吗?
顺着这一追问，牛晓辉教授梳理了肉瘤药物治疗的真实图景：哪些是真正作用于驱动基因的“真靶向”，哪些只是作用于微环境的“泛靶点”?二者的疗效上限为何存在本质差异?而肉瘤精准治疗的下一个真正突破口，又在哪里?
中国肉瘤研究取得重要进展，
但距离真正的靶向治疗仍有差距
肉瘤的药物治疗长期靠化疗支撑。过去一年，中国学者在几个方向上推进了这个领域的上限：ADC药物、抗血管生成联合化疗、以及脊索瘤等极罕见亚型的探索。牛晓辉教授逐一拆解了这些方向。
ADC药物。以HS-20093为例，Ⅱ期临床试验数据显示，在经治复发或难治性软组织肉瘤患者中，12mg/kg剂量组的客观缓解率为23.1%，中位总生存期为22.6个月;在其他肉瘤患者中，12mg/kg剂量组确认的客观缓解率为25.0%，疾病控制率为85.0%。牛晓辉教授指出，这些结果填补了复发难治性尤文肉瘤和软骨肉瘤此前几乎无药可用的治疗空白。
抗血管生成药物联合化疗。重组人血管内皮抑制素、阿帕替尼、安罗替尼等药物在骨肉瘤的新辅助治疗、辅助治疗以及一线MAP方案(甲氨蝶呤+多柔比星+顺铂)耐药后均有探索，这些联合方案在多个治疗阶段都观察到了获益。一项纳入42例非转移性骨肉瘤患者的回顾性队列研究显示，阿帕替尼联合顺铂+多柔比星的新辅助治疗方案在1年和2年无病生存率方面显示出优于历史对照MAP方案的趋势，为后续前瞻性随机对照研究提供了重要线索。。
极罕见亚型。脊索瘤发病率约为百万分之一，好发于颅底和骶骨，这两个部位几乎是手术禁区。既往靶向治疗客观缓解率仅约3.7%，免疫单药亦仅12%。上海长征医院研究团队开展的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅱ期研究显示，客观缓解率达24.2%，中位无进展生存期达28.4个月。此外，经典型软骨肉瘤中部分患者存在IDH1突变，针对这一靶点的药物探索也获得了初步数据。
这些研究进展确实提升了患者获益，但另一个不可忽略的事实是，它们并未实现对肿瘤细胞的精准杀伤。
距“泛靶点”与“真靶点”之辨
当前肉瘤临床实践中，安罗替尼、阿帕替尼等抗血管生成药物,常被归入“靶向治疗”范畴。但牛晓辉教授指出，当前肉瘤领域常将抗血管生成药物归入靶向治疗，但这实际上是一种“泛靶点”治疗，与肺癌EGFR、乳腺癌HER2那种“真靶向治疗”存在本质不同。真正的靶向治疗依赖于肿瘤的驱动基因。药物作用于驱动基因，才能从根源上阻断肿瘤生长。没有驱动基因作为靶点，靶向治疗就无从谈起。
这一结论在少数亚型中得到了确切验证。以腱鞘巨细胞瘤(TGCT)为例，该肿瘤因CSF1-CSF1R过度活化驱动肿瘤形成与持续增殖。针对这一通路的靶向药物在Ⅲ期试验中，第25周客观缓解率为54%，中位随访14.3个月时提升至76.2%。这一案例提示，在CSF1-CSF1R通路依赖性的特定肉瘤亚型中，精准靶向治疗有望实现疗效的显著提升，为肉瘤精准治疗的探索提供了重要参考。
然而，这类亚型在肉瘤中占比极少。基于肉瘤的生物学现实，绝大多数肉瘤缺乏明确的驱动基因。抗血管生成药物之所以成为肉瘤治疗的主流选择，正是源于“无靶可打”的困境。
肉瘤治疗领域面临两大难题：一是找到驱动基因作为靶点的传统路径，在大多数肉瘤上走不通;二是泛靶向治疗又存在难以逾越的疗效上限。这意味着，要寻求真正意义上的突破，就要找到一种不依赖驱动基因的精准治疗方式。这条路径，就是新抗原。
新抗原靶点
是肉瘤精准治疗突破的方向
从作用机制来看，抗血管生成药物作用于肿瘤微环境，通过抑制血管生成切断肿瘤的氧气和营养供应，不直接接触肿瘤细胞;ADC药物通过抗体将化疗药物递送至肿瘤组织，在靶点附近释放药物并发挥旁观者杀伤效应，虽然在一定程度上克服了肿瘤异质性带来的治疗盲区，但仍依赖于化疗药物的细胞毒作用。ADC药物的进步在于递送方式的改良，而非治疗逻辑的革新，其与抗血管生成药物都无法精准杀伤肿瘤细胞。
新抗原靶点则不同，它能够直接识别肿瘤细胞表面的特异性抗原标记，精准杀伤肿瘤细胞。TCR-T、CAR-T等细胞疗法的设计逻辑，就是通过基因工程改造T细胞，使其识别这些新抗原，进而精准杀伤肿瘤细胞。
这一路径不依赖驱动基因的存在，只要肿瘤细胞有突变就有可能产生可被免疫系统识别的新抗原。理论上，新抗原靶向适用于多数肉瘤亚型，这正是它被视为突破方向的核心原因。
临床研究证实了这一判断。滑膜肉瘤是TCR-T疗法探索最为集中的肉瘤亚型之一，针对NY-ESO-1抗原的TCR-T疗法(lete-cel)已开展了多项临床试验。一项整合了三项临床试验数据的分析显示，92例经治晚期滑膜肉瘤患者的客观缓解率为45.7%，总体中位缓解持续时间为6.74个月，显著优于传统化疗和抗血管生成药物等泛靶点治疗。
ldquo;TCR-T疗法在滑膜肉瘤中取得了积极的进展，但仍然是部分患者获益。”牛晓辉教授表示，当前新抗原靶点的发现和激活还不够成熟，“寻找新抗原靶点、激发新抗原靶点，是未来是真正有待突破的方向。”
结语
在肿瘤药物研发版图上，肉瘤是一个“边缘化”的存在。但也正因如此，每一个方向的探索都承载着重要使命。当前，中国研究者在肉瘤领域的声量正在变大，这激励着中国本土研究实现新的突破。新抗原靶点的发现与激活，正是这样一个值得研究者共同推进的方向。牛晓辉教授的洞见提醒我们，前沿领域的突破往往始于对既有概念的重新审视，而通向这一目标的路径，同样需要清醒的判断与持续的追问。
专家介绍
牛晓辉 教授
北京积水潭医院
北京积水潭医院骨与软组织肿瘤诊疗研究中心主任、主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肉瘤专家委员会前任主任委员
中国抗癌协会(CACA)常务理事
中国抗癌协会(CACA)肉瘤康复专业委员会主任委员
中国抗癌协会(CACA)肉瘤专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会(CACA)骨肿瘤及转移瘤专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科肿瘤诊疗专业委员会常务委员
中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
视频链接：牛晓辉教授：肉瘤“靶向治疗”热的冷思考，“泛靶点”与“真靶向”的距离有多远？
作者提示：健康医疗分享，仅供参考
肉瘤的药物治疗近年来不乏令人振奋的消息：ADC药物HS-20093在复发难治性尤文肉瘤和软骨肉瘤中填补了治疗空白;抗血管生成药物联合化疗在骨肉瘤的多个治疗阶段均观察到获益;脊索瘤免疫联合靶向方案也取得了突破性数据。但在北京积水潭医院骨肿瘤科主任牛晓辉教授看来，这些进展固然值得关注，却引出了一个更值得深思的问题——目前肉瘤领域所说的“靶向治疗”，与肺癌、乳腺癌语境下的“靶向治疗”，真的是同一回事吗?
顺着这一追问，牛晓辉教授梳理了肉瘤药物治疗的真实图景：哪些是真正作用于驱动基因的“真靶向”，哪些只是作用于微环境的“泛靶点”?二者的疗效上限为何存在本质差异?而肉瘤精准治疗的下一个真正突破口，又在哪里?
中国肉瘤研究取得重要进展，
但距离真正的靶向治疗仍有差距
肉瘤的药物治疗长期靠化疗支撑。过去一年，中国学者在几个方向上推进了这个领域的上限：ADC药物、抗血管生成联合化疗、以及脊索瘤等极罕见亚型的探索。牛晓辉教授逐一拆解了这些方向。
ADC药物。以HS-20093为例，Ⅱ期临床试验数据显示，在经治复发或难治性软组织肉瘤患者中，12mg/kg剂量组的客观缓解率为23.1%，中位总生存期为22.6个月;在其他肉瘤患者中，12mg/kg剂量组确认的客观缓解率为25.0%，疾病控制率为85.0%。牛晓辉教授指出，这些结果填补了复发难治性尤文肉瘤和软骨肉瘤此前几乎无药可用的治疗空白。
抗血管生成药物联合化疗。重组人血管内皮抑制素、阿帕替尼、安罗替尼等药物在骨肉瘤的新辅助治疗、辅助治疗以及一线MAP方案(甲氨蝶呤+多柔比星+顺铂)耐药后均有探索，这些联合方案在多个治疗阶段都观察到了获益。一项纳入42例非转移性骨肉瘤患者的回顾性队列研究显示，阿帕替尼联合顺铂+多柔比星的新辅助治疗方案在1年和2年无病生存率方面显示出优于历史对照MAP方案的趋势，为后续前瞻性随机对照研究提供了重要线索。。
极罕见亚型。脊索瘤发病率约为百万分之一，好发于颅底和骶骨，这两个部位几乎是手术禁区。既往靶向治疗客观缓解率仅约3.7%，免疫单药亦仅12%。上海长征医院研究团队开展的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅱ期研究显示，客观缓解率达24.2%，中位无进展生存期达28.4个月。此外，经典型软骨肉瘤中部分患者存在IDH1突变，针对这一靶点的药物探索也获得了初步数据。
这些研究进展确实提升了患者获益，但另一个不可忽略的事实是，它们并未实现对肿瘤细胞的精准杀伤。
距“泛靶点”与“真靶点”之辨
当前肉瘤临床实践中，安罗替尼、阿帕替尼等抗血管生成药物,常被归入“靶向治疗”范畴。但牛晓辉教授指出，当前肉瘤领域常将抗血管生成药物归入靶向治疗，但这实际上是一种“泛靶点”治疗，与肺癌EGFR、乳腺癌HER2那种“真靶向治疗”存在本质不同。真正的靶向治疗依赖于肿瘤的驱动基因。药物作用于驱动基因，才能从根源上阻断肿瘤生长。没有驱动基因作为靶点，靶向治疗就无从谈起。
这一结论在少数亚型中得到了确切验证。以腱鞘巨细胞瘤(TGCT)为例，该肿瘤因CSF1-CSF1R过度活化驱动肿瘤形成与持续增殖。针对这一通路的靶向药物在Ⅲ期试验中，第25周客观缓解率为54%，中位随访14.3个月时提升至76.2%。这一案例提示，在CSF1-CSF1R通路依赖性的特定肉瘤亚型中，精准靶向治疗有望实现疗效的显著提升，为肉瘤精准治疗的探索提供了重要参考。
然而，这类亚型在肉瘤中占比极少。基于肉瘤的生物学现实，绝大多数肉瘤缺乏明确的驱动基因。抗血管生成药物之所以成为肉瘤治疗的主流选择，正是源于“无靶可打”的困境。
肉瘤治疗领域面临两大难题：一是找到驱动基因作为靶点的传统路径，在大多数肉瘤上走不通;二是泛靶向治疗又存在难以逾越的疗效上限。这意味着，要寻求真正意义上的突破，就要找到一种不依赖驱动基因的精准治疗方式。这条路径，就是新抗原。
新抗原靶点
是肉瘤精准治疗突破的方向
从作用机制来看，抗血管生成药物作用于肿瘤微环境，通过抑制血管生成切断肿瘤的氧气和营养供应，不直接接触肿瘤细胞;ADC药物通过抗体将化疗药物递送至肿瘤组织，在靶点附近释放药物并发挥旁观者杀伤效应，虽然在一定程度上克服了肿瘤异质性带来的治疗盲区，但仍依赖于化疗药物的细胞毒作用。ADC药物的进步在于递送方式的改良，而非治疗逻辑的革新，其与抗血管生成药物都无法精准杀伤肿瘤细胞。
新抗原靶点则不同，它能够直接识别肿瘤细胞表面的特异性抗原标记，精准杀伤肿瘤细胞。TCR-T、CAR-T等细胞疗法的设计逻辑，就是通过基因工程改造T细胞，使其识别这些新抗原，进而精准杀伤肿瘤细胞。
这一路径不依赖驱动基因的存在，只要肿瘤细胞有突变就有可能产生可被免疫系统识别的新抗原。理论上，新抗原靶向适用于多数肉瘤亚型，这正是它被视为突破方向的核心原因。
临床研究证实了这一判断。滑膜肉瘤是TCR-T疗法探索最为集中的肉瘤亚型之一，针对NY-ESO-1抗原的TCR-T疗法(lete-cel)已开展了多项临床试验。一项整合了三项临床试验数据的分析显示，92例经治晚期滑膜肉瘤患者的客观缓解率为45.7%，总体中位缓解持续时间为6.74个月，显著优于传统化疗和抗血管生成药物等泛靶点治疗。
ldquo;TCR-T疗法在滑膜肉瘤中取得了积极的进展，但仍然是部分患者获益。”牛晓辉教授表示，当前新抗原靶点的发现和激活还不够成熟，“寻找新抗原靶点、激发新抗原靶点，是未来是真正有待突破的方向。”
结语
在肿瘤药物研发版图上，肉瘤是一个“边缘化”的存在。但也正因如此，每一个方向的探索都承载着重要使命。当前，中国研究者在肉瘤领域的声量正在变大，这激励着中国本土研究实现新的突破。新抗原靶点的发现与激活，正是这样一个值得研究者共同推进的方向。牛晓辉教授的洞见提醒我们，前沿领域的突破往往始于对既有概念的重新审视，而通向这一目标的路径，同样需要清醒的判断与持续的追问。
专家介绍
牛晓辉 教授
北京积水潭医院
北京积水潭医院骨与软组织肿瘤诊疗研究中心主任、主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肉瘤专家委员会前任主任委员
中国抗癌协会(CACA)常务理事
中国抗癌协会(CACA)肉瘤康复专业委员会主任委员
中国抗癌协会(CACA)肉瘤专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会(CACA)骨肿瘤及转移瘤专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科肿瘤诊疗专业委员会常务委员
中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
视频链接：牛晓辉教授：肉瘤“靶向治疗”热的冷思考，“泛靶点”与“真靶向”的距离有多远？
作者提示：健康医疗分享，仅供参考
