导语：携带APC基因突变的人，几乎注定会长出满肠息肉，并面临极高的肠癌风险。但一项研究发现，同样携带该突变的小鼠，只要肠道处于无菌环境，肠道肿瘤就几乎不出现。这意味着，仅有“致癌基因”还不够，肠道里那些看似无害的共生菌，才是把基因缺陷推入癌变深渊的关键推手。
基因突变并非致癌的全部答案，
肠道菌群“倒戈”或是
遗传性肠癌被忽略的推手
结直肠癌主要起源于上皮细胞——宿主与肠道菌群的交界处。家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者携带APC基因突变，年少时小肠和结肠就会长出大量息肉，恶变风险显著升高。值得注意的是，FAP及结直肠癌患者粪便和黏膜标本中，大肠杆菌丰度均高于健康人——菌群失调可能是肿瘤的“因”，而非“果”。
因果关系已获动物实验验证：携带Apc突变、自发多发肠道肿瘤的Apc(Min/+)小鼠，常规饲养下肿瘤丛生，无菌环境中却几乎不长;反过来，移植患者粪菌的小鼠，肿瘤负荷明显高于移植健康人粪菌的小鼠。黏附侵袭性大肠杆菌等“致病共生菌”是关键角色：LI60C3可加速细胞周期、推动癌症起始，NC101等则产生基因毒素造成宿主DNA损伤。
但悬而未决的问题是：宿主基因突变究竟如何塑造菌群?共生菌在何时、何处“变节”为侵袭性细菌?追踪这一转变的纵向数据始终空白，上皮与粪便菌群谁先失衡也无人说清。
另一方面，菌群失调与干性失调同为肿瘤两大特征。上皮干性受Wnt/β-catenin通路调控，Hippo通路转录因子TEAD4可直接驱动干性标志物CD44的转录——细菌是否会经此通路“点燃”肿瘤干性，此前无人作答。
2026年6月，Gut Microbes发表了一篇题为“Emergence of invasiveEscherichia colipathobionts in gut microbiome promotes cancerstemness via targeting Hippo pathways”的文章，回应了这两个问题。
从动物模型到人体标本
层层追问菌群与肿瘤的因果
本研究是一项结合遗传小鼠模型、体外功能实验与临床标本验证的机制研究，旨在回答两个递进问题：宿主基因突变如何塑造肠道菌群，侵袭性致病共生菌又如何促进肿瘤干性。研究者构建了巧妙的繁殖体系：以C57BL/6卵母细胞与Apc(Min/+)精子体外受精，胚胎植入野生型代孕母鼠子宫，仔鼠同笼哺乳至4周龄断奶后按基因型分笼，养至20周龄。这保证了母源菌群一致，此后的分化只能归咎于基因型。
研究团队于4、8、20周龄采集粪便及回肠、结肠上皮细胞，行全长16S rDNA测序，纵向追踪上皮与粪便两个“隔间”的菌群演替时序;并设置抗生素(ABX)时机实验，分别于6、8、10或12周龄给药一周，20周龄评估肿瘤负荷，锁定菌群促癌的时间窗。
因果验证依靠“致病共生菌模型”。小鼠先服一周ABX扰动肠道菌群，再灌胃侵袭性大肠杆菌LI60C3，或上皮内存活力减弱的htrA敲除株ΔHtrA作对照，另以氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)化学诱导模型复核。体外则培养小鼠原代肠道类器官，并用携带APC突变、与小鼠基因型相似的Caco-2细胞共培养，以克隆形成、肿瘤球培养和流式细胞术评估干性。
机制上，以CD44启动子荧光素酶报告系统检测转录活性，以TEAD激活抑制剂维替泊芬预处理、慢病毒shRNA沉默TEAD4进行阻断。临床层面纳入57例结直肠癌手术标本(Ⅰ～Ⅳ期分别为13、9、34、1例)，以基因组DNA定量细菌基因、RNA定量宿主基因并计算相关性，并以癌症基因组图谱(TCGA)数据集分析TEAD4改变。
上皮菌群8周即“变节”，
侵袭性大肠杆菌经
VGLL3/TEAD4/CD44轴
放大肿瘤干性
先看干预结果。8周龄给予一周抗生素，可显著减少Apc(Min/+)小鼠小肠中远端的肿瘤数量与面积，其他时间点给药效果不稳，提示菌群促癌存在关键时间窗。菌群时序更具启发性：8周龄时两基因型小鼠的上皮菌群已明显分离，粪便菌群20周龄才分开;此时Apc(Min/+)小鼠结肠上皮中埃希菌属占比显著升高(图1)。
注：(D-F)三时间点菌群PCoA分析，8周龄上皮菌群按基因型分离，粪便菌群20周龄才分离;(G-H)Apc(Min/+)小鼠埃希菌属占比升高;(I-K)菌属相关性热图。
图1 上皮菌群失调早于粪便菌群失调
侵袭菌的证据随之证实，20周龄Apc(Min/+)小鼠上皮内，大肠杆菌通用基因uidA及LI60C3特征基因capA、dhbF水平均更高;活菌培养显示埃希菌占比明显升高，野生型仅见乳酸菌。分离的8株上皮内大肠杆菌，侵袭能力是共生菌DH5α的1000倍，与LI60C3相当。
接种实验确认因果。LI60C3而非ΔHtrA使Apc(Min/+)小鼠肿瘤负荷升高、类器官体积增大，野生型小鼠不发病;感染后上皮Vgll3、Tead4及肿瘤组织Cd44上调，Wnt通路基因无变化(图2)。
注：(D-G)Wnt通路基因无变化，Vgll3、Tead4基因及蛋白上调;(H)肿瘤组织Cd44升高。
图2 接种侵袭性大肠杆菌增加Apc(Min/+)小鼠肿瘤负荷及类器官体积
体外实验排除了免疫因素的干扰。LI60C3感染后，Caco-2细胞克隆形成效率与肿瘤球面积增加;G1/G0比值升至2倍，S期与G2/M期细胞增多，提示静息细胞被“唤醒”进入增殖;NANOG、SOX2等干性标志物上调，CD44v6于48小时率先升高，CD44v3与CD44s随后跟进(图3)。
注：(C-H)感染组克隆形成效率、肿瘤球面积及S/G2-M期细胞比例增加;(I)干性标志物上调;(J-K)CD44标准型及变体v3、v6升高。
图3 侵袭性大肠杆菌增强Caco-2细胞克隆形成与增殖活性
机制层面，感染4小时后VGLL3蛋白发生核转位，YAP、TAZ、β-catenin无变化;LI60C3而非ΔHtrA增强CD44启动子活性，过表达TEAD4或其辅因子可直接激活该启动子;维替泊芬可减少细菌诱导的克隆形成，沉默TEAD4则进一步削弱肿瘤球增大与细胞周期加速，VGLL3/TEAD4/CD44轴就此闭环(图4)。
注：(A-E)VGLL3核转位、CD44v6蛋白及Hippo通路效应分子转录上调;(F-I)LI60C3而非ΔHtrA增强克隆形成及CD44启动子活性，Hippo通路效应分子过表达激活该启动子、维替泊芬阻断;(J-N)沉默TEAD4可削弱上述促干性效应。
图4 细菌经VGLL3/TEAD4/CD44轴促进肿瘤干性
人体数据完成最后一块拼图。TCGA数据显示3%～7%的结直肠癌患者存在TEAD4基因改变，肿瘤TEAD4表达更高;57例手术标本中，uidA检出率94.7%，capA、dhbF均为86.0%，且二者与TEAD4表达显著正相关，uidA则无关——相关性指向侵袭性菌株而非普通大肠杆菌(图5)。
注：(A-B)3%～7%患者有TEAD4改变，肿瘤中表达更高;(C-D)57例患者uidA、capA、dhbF检出率94.7%、86.0%、86.0%;(E-G)capA、dhbF与TEAD4正相关，uidA无关。
图5 侵袭性大肠杆菌特征基因与TEAD4表达正相关
结语
该研究勾勒出一条完整因果链：APC突变先损伤上皮屏障，共生菌“变节”为侵袭性大肠杆菌并定植上皮，再经VGLL3/TEAD4/CD44轴直接放大肿瘤干性——该过程不依赖免疫细胞激活，也有别于产基因毒素菌株的致癌套路。临床上，上皮菌群失调早于粪便菌群和肿瘤出现，有望成为遗传性、结肠炎相关肠癌高危人群的预警信号;噬菌体、新一代益生菌或毒力抑制小分子，则为“细菌精准医学”防癌留下想象空间——即便基因已定，改写菌群或许也能改写结局。
参考文献
YU LC, WEI SC, LIN BR, et al. Emergence of invasiveEscherichia colipathobionts in gut microbiome promotes cancer stemness via targeting Hippo pathways. Gut Microbes. 2026;18(1):2694795. DOI: 10.1080/19490976.2026.2694795.
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导语：携带APC基因突变的人，几乎注定会长出满肠息肉，并面临极高的肠癌风险。但一项研究发现，同样携带该突变的小鼠，只要肠道处于无菌环境，肠道肿瘤就几乎不出现。这意味着，仅有“致癌基因”还不够，肠道里那些看似无害的共生菌，才是把基因缺陷推入癌变深渊的关键推手。
基因突变并非致癌的全部答案，
肠道菌群“倒戈”或是
遗传性肠癌被忽略的推手
结直肠癌主要起源于上皮细胞——宿主与肠道菌群的交界处。家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者携带APC基因突变，年少时小肠和结肠就会长出大量息肉，恶变风险显著升高。值得注意的是，FAP及结直肠癌患者粪便和黏膜标本中，大肠杆菌丰度均高于健康人——菌群失调可能是肿瘤的“因”，而非“果”。
因果关系已获动物实验验证：携带Apc突变、自发多发肠道肿瘤的Apc(Min/+)小鼠，常规饲养下肿瘤丛生，无菌环境中却几乎不长;反过来，移植患者粪菌的小鼠，肿瘤负荷明显高于移植健康人粪菌的小鼠。黏附侵袭性大肠杆菌等“致病共生菌”是关键角色：LI60C3可加速细胞周期、推动癌症起始，NC101等则产生基因毒素造成宿主DNA损伤。
但悬而未决的问题是：宿主基因突变究竟如何塑造菌群?共生菌在何时、何处“变节”为侵袭性细菌?追踪这一转变的纵向数据始终空白，上皮与粪便菌群谁先失衡也无人说清。
另一方面，菌群失调与干性失调同为肿瘤两大特征。上皮干性受Wnt/β-catenin通路调控，Hippo通路转录因子TEAD4可直接驱动干性标志物CD44的转录——细菌是否会经此通路“点燃”肿瘤干性，此前无人作答。
2026年6月，Gut Microbes发表了一篇题为“Emergence of invasiveEscherichia colipathobionts in gut microbiome promotes cancerstemness via targeting Hippo pathways”的文章，回应了这两个问题。
从动物模型到人体标本
层层追问菌群与肿瘤的因果
本研究是一项结合遗传小鼠模型、体外功能实验与临床标本验证的机制研究，旨在回答两个递进问题：宿主基因突变如何塑造肠道菌群，侵袭性致病共生菌又如何促进肿瘤干性。研究者构建了巧妙的繁殖体系：以C57BL/6卵母细胞与Apc(Min/+)精子体外受精，胚胎植入野生型代孕母鼠子宫，仔鼠同笼哺乳至4周龄断奶后按基因型分笼，养至20周龄。这保证了母源菌群一致，此后的分化只能归咎于基因型。
研究团队于4、8、20周龄采集粪便及回肠、结肠上皮细胞，行全长16S rDNA测序，纵向追踪上皮与粪便两个“隔间”的菌群演替时序;并设置抗生素(ABX)时机实验，分别于6、8、10或12周龄给药一周，20周龄评估肿瘤负荷，锁定菌群促癌的时间窗。
因果验证依靠“致病共生菌模型”。小鼠先服一周ABX扰动肠道菌群，再灌胃侵袭性大肠杆菌LI60C3，或上皮内存活力减弱的htrA敲除株ΔHtrA作对照，另以氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)化学诱导模型复核。体外则培养小鼠原代肠道类器官，并用携带APC突变、与小鼠基因型相似的Caco-2细胞共培养，以克隆形成、肿瘤球培养和流式细胞术评估干性。
机制上，以CD44启动子荧光素酶报告系统检测转录活性，以TEAD激活抑制剂维替泊芬预处理、慢病毒shRNA沉默TEAD4进行阻断。临床层面纳入57例结直肠癌手术标本(Ⅰ～Ⅳ期分别为13、9、34、1例)，以基因组DNA定量细菌基因、RNA定量宿主基因并计算相关性，并以癌症基因组图谱(TCGA)数据集分析TEAD4改变。
上皮菌群8周即“变节”，
侵袭性大肠杆菌经
VGLL3/TEAD4/CD44轴
放大肿瘤干性
先看干预结果。8周龄给予一周抗生素，可显著减少Apc(Min/+)小鼠小肠中远端的肿瘤数量与面积，其他时间点给药效果不稳，提示菌群促癌存在关键时间窗。菌群时序更具启发性：8周龄时两基因型小鼠的上皮菌群已明显分离，粪便菌群20周龄才分开;此时Apc(Min/+)小鼠结肠上皮中埃希菌属占比显著升高(图1)。
注：(D-F)三时间点菌群PCoA分析，8周龄上皮菌群按基因型分离，粪便菌群20周龄才分离;(G-H)Apc(Min/+)小鼠埃希菌属占比升高;(I-K)菌属相关性热图。
图1 上皮菌群失调早于粪便菌群失调
侵袭菌的证据随之证实，20周龄Apc(Min/+)小鼠上皮内，大肠杆菌通用基因uidA及LI60C3特征基因capA、dhbF水平均更高;活菌培养显示埃希菌占比明显升高，野生型仅见乳酸菌。分离的8株上皮内大肠杆菌，侵袭能力是共生菌DH5α的1000倍，与LI60C3相当。
接种实验确认因果。LI60C3而非ΔHtrA使Apc(Min/+)小鼠肿瘤负荷升高、类器官体积增大，野生型小鼠不发病;感染后上皮Vgll3、Tead4及肿瘤组织Cd44上调，Wnt通路基因无变化(图2)。
注：(D-G)Wnt通路基因无变化，Vgll3、Tead4基因及蛋白上调;(H)肿瘤组织Cd44升高。
图2 接种侵袭性大肠杆菌增加Apc(Min/+)小鼠肿瘤负荷及类器官体积
体外实验排除了免疫因素的干扰。LI60C3感染后，Caco-2细胞克隆形成效率与肿瘤球面积增加;G1/G0比值升至2倍，S期与G2/M期细胞增多，提示静息细胞被“唤醒”进入增殖;NANOG、SOX2等干性标志物上调，CD44v6于48小时率先升高，CD44v3与CD44s随后跟进(图3)。
注：(C-H)感染组克隆形成效率、肿瘤球面积及S/G2-M期细胞比例增加;(I)干性标志物上调;(J-K)CD44标准型及变体v3、v6升高。
图3 侵袭性大肠杆菌增强Caco-2细胞克隆形成与增殖活性
机制层面，感染4小时后VGLL3蛋白发生核转位，YAP、TAZ、β-catenin无变化;LI60C3而非ΔHtrA增强CD44启动子活性，过表达TEAD4或其辅因子可直接激活该启动子;维替泊芬可减少细菌诱导的克隆形成，沉默TEAD4则进一步削弱肿瘤球增大与细胞周期加速，VGLL3/TEAD4/CD44轴就此闭环(图4)。
注：(A-E)VGLL3核转位、CD44v6蛋白及Hippo通路效应分子转录上调;(F-I)LI60C3而非ΔHtrA增强克隆形成及CD44启动子活性，Hippo通路效应分子过表达激活该启动子、维替泊芬阻断;(J-N)沉默TEAD4可削弱上述促干性效应。
图4 细菌经VGLL3/TEAD4/CD44轴促进肿瘤干性
人体数据完成最后一块拼图。TCGA数据显示3%～7%的结直肠癌患者存在TEAD4基因改变，肿瘤TEAD4表达更高;57例手术标本中，uidA检出率94.7%，capA、dhbF均为86.0%，且二者与TEAD4表达显著正相关，uidA则无关——相关性指向侵袭性菌株而非普通大肠杆菌(图5)。
注：(A-B)3%～7%患者有TEAD4改变，肿瘤中表达更高;(C-D)57例患者uidA、capA、dhbF检出率94.7%、86.0%、86.0%;(E-G)capA、dhbF与TEAD4正相关，uidA无关。
图5 侵袭性大肠杆菌特征基因与TEAD4表达正相关
结语
该研究勾勒出一条完整因果链：APC突变先损伤上皮屏障，共生菌“变节”为侵袭性大肠杆菌并定植上皮，再经VGLL3/TEAD4/CD44轴直接放大肿瘤干性——该过程不依赖免疫细胞激活，也有别于产基因毒素菌株的致癌套路。临床上，上皮菌群失调早于粪便菌群和肿瘤出现，有望成为遗传性、结肠炎相关肠癌高危人群的预警信号;噬菌体、新一代益生菌或毒力抑制小分子，则为“细菌精准医学”防癌留下想象空间——即便基因已定，改写菌群或许也能改写结局。
参考文献
YU LC, WEI SC, LIN BR, et al. Emergence of invasiveEscherichia colipathobionts in gut microbiome promotes cancer stemness via targeting Hippo pathways. Gut Microbes. 2026;18(1):2694795. DOI: 10.1080/19490976.2026.2694795.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
