研究背景
肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见恶性肿瘤，也是第三大致死性肿瘤，晚期患者五年生存率长期不足20%。近年来，免疫检查点阻断(ICB)药物重塑了晚期HCC的系统治疗格局：IMbrave150试验中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗取得中位无进展生存期(PFS)6.8个月;HIMALAYA试验的STRIDE方案使中位总生存期(OS)达到16.43个月;CheckMate 9DW试验则证实双免疫联合可显著延长OS。然而，单药治疗客观缓解率(ORR)仅为15%–20%，且多数患者因肿瘤异质性、免疫抑制性肿瘤微环境(TME)及原发或获得性耐药而无法获得持久临床应答。在此背景下，肠-肝轴作为连接肠道菌群与肝脏免疫的代谢-免疫网络日益受到关注。肠道菌群失调不仅驱动慢性肝炎、肝硬化向HCC进展，更通过短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸及色氨酸代谢物等信号重塑肝脏免疫微环境。
2026年4月10日，Cancer Biology Medicine杂志在线发表了一篇题为“How the gut microbiome affects the immunotherapy response in hepatocellular carcinoma”的文章，系统阐释了肠道微生物组如何通过代谢信号、免疫调节及屏障功能影响HCC免疫治疗结局，为破解耐药困局、筛选预测标志物及开发联合干预策略提供了全新视角与理论基石。
内容概述
▌肠道菌群失调驱动肝癌发生并建立免疫抑制性微环境
肝细胞癌是全球第六大常见恶性肿瘤及第三大致死性肿瘤，晚期患者五年生存率通常≤10%–20%。尽管ICB单药治疗ORR仅为15%–20%，但联合方案已显著改善预后：IMbrave150试验中位PFS达6.8个月，HIMALAYA试验中位OS达16.43个月。然而，菌群失调贯穿肝癌发生全程(图1)：ALD阶段E. faecalis扩增并移位至肝脏，通过TLR2激活炎症通路;MASLD阶段肠道通透性增加导致代谢物和抗原移位，激活PRRs;肝硬化阶段口腔共生菌过度生长并激活TLR4，驱动库普弗细胞及星状细胞介导的纤维化;至HCC阶段，K. pneumoniae和C. mitsuokai经肠-肝轴移位入肝，分别通过PBP1B-TLR4及Gtr1/RagA-γ-catenin-喹啉酸-TIE2通路直接驱动肿瘤增殖。瘤内微生物组研究进一步揭示，在242个肿瘤结节中，E. faecalis和S. anginosus在肝内转移灶中显著富集，基于九种细菌组合可区分肝内转移与多中心发生，AUC≈0.80。这些发现证实菌群失调不仅是肝癌发生的伴随现象，更是主动塑造免疫抑制微环境、促进转移的驱动因素，为早期识别高危人群提供了微生物组层面的理论依据。
图1 肠道-肝脏轴失调及微生物组驱动的机制贯穿肝癌发生的整个进程
▌微生物代谢物是调控肝脏免疫应答的核心效应分子
菌群通过胆汁酸、SCFAs及色氨酸代谢物精准调控抗肿瘤免疫(图2)。DCA诱导肝星状细胞衰老相关分泌表型并促进PGE2释放，直接抑制抗肿瘤免疫;LCA通过调节Th17/Treg平衡维持免疫耐受。SCFAs中，乙酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性及Sox13乙酰化，约束ILC3产生IL-17A，恢复CD8+T细胞功能并增强PD-1阻断疗效;丁酸促进Treg分化及IL-10产生，维持黏膜免疫耐受。色氨酸代谢物中，IAA通过AhR信号减轻肝细胞炎症反应，IPA则支持黏膜与肝脏免疫稳态。这些代谢物构成肠-肝轴免疫对话的分子基础，其调控网络的阐明为开发代谢物模拟物或受体靶向药物提供了精确靶点，推动了该领域从“相关性观察”向“机制性干预”的关键跨越。
图2 肠道-肝脏轴与宿主免疫微环境在肝癌发生中的作用
▌特征性菌群谱可预测免疫治疗应答并揭示耐药机制
应答者与不应答者呈现显著菌群差异。A. muciniphila通过诱导TUDCA升高，增加CD8+ T细胞比例并促进肿瘤细胞凋亡;双歧杆菌产生异丁酸，提升CD8+T细胞计数和IFN-γ水平，同时抑制TME中JAK/STAT3信号。临床队列显示，应答者粪便菌群多样性显著高于非应答者，其中四种乳杆菌、B. dentium和S. thermophilus等益生菌在应答者中富集。相反，P. vulgatus在不应答者中显著富集，其通过耗竭IAA损害CD8+T细胞毒性功能，导致抗PD-1耐药。这些发现确立了菌群组成作为预测ICB疗效生物标志物的地位，打破了“肿瘤无菌”的传统认知，并揭示了通过移植应答者菌群或补充关键代谢物克服耐药的潜在路径，为个体化治疗决策提供了新维度。
▌微生物组靶向干预已进入临床转化阶段
基于机制研究，多项临床试验正在验证菌群干预的疗效。已完成或正在进行的5项试验涵盖不同策略：NCT05750030为FMT联合阿替利珠单抗及贝伐珠单抗的Ⅱ期试验，旨在克服一线耐药，预计2025年3月完成;NCT05690048采用相同方案，预计2028年3月完成;NCT06551272评估工程菌EXL01联合PD-1及CTLA-4抑制剂的Ⅱ期试验，预计2026年12月完成;NCT05620004探索双歧杆菌口服制剂联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼的I/Ⅱ期方案，预计2024年10月完成;NCT04660929测试CT-0508联合帕博利珠单抗的I期方案，预计2024年12月完成。此外，高膳食纤维摄入与ICB治疗后显著延长的PFS相关，在128例黑色素瘤患者中得到验证，提示饮食干预可作为非侵入性辅助手段。这些研究标志着肝癌治疗从单一靶点药物向生态系统级干预的策略升级，有望重塑晚期HCC的治疗格局。
▌菌群稳态对免疫治疗安全性具有双向调节价值
微生物组不仅决定疗效，亦深刻影响irAEs发生。广谱抗生素通过破坏菌群多样性，既降低ICB疗效又加重结肠炎毒性。相反，双歧杆菌和乳杆菌可强化肠黏膜屏障、抑制炎症反应，有效缓解ICB相关结肠炎而不削弱抗肿瘤活性，其保护机制依赖于Treg。FMT在难治性ICI相关结肠炎中已显示恢复菌群多样性及改善临床症状的潜力。这种疗效与毒性的双重调控表明，维持菌群稳态是实现ICB治疗获益最大化的必要条件，为临床制定抗生素使用规范及益生菌保护策略提供了高级别证据，有助于在提升疗效的同时保障患者生活质量。
总结
本文系统阐释了肠道微生物组通过肠-肝轴代谢-免疫网络重塑肝细胞癌免疫治疗应答的深层机制，突破了“肿瘤无菌”的传统认知，将菌群从被动伴随因素重新定义为疗效决定因子。文章整合瘤内微生物组发现与临床转化证据，阐明菌群代谢物是连接肠道稳态与肝脏抗肿瘤免疫的核心效应分子，提出以菌群谱预测疗效、以粪菌移植及工程菌株逆转耐药、以个性化营养维护菌群稳态的精准干预路径，为破解免疫检查点阻断治疗瓶颈、建立微生物组导向的个体化肝癌治疗新范式提供了理论基石与路线图，标志着肝癌系统治疗从单一靶点药物向生态系统级精准调控的历史性跨越。
参考文献
WU M, ZHANG Y, YU J,et al. How the gut microbiome affects the immunotherapy response in hepatocellular carcinoma[J].Cancer Biol Med,2026;23(5):561-579.DOI:10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0761
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研究背景
肝细胞癌(HCC)是全球第六大常见恶性肿瘤，也是第三大致死性肿瘤，晚期患者五年生存率长期不足20%。近年来，免疫检查点阻断(ICB)药物重塑了晚期HCC的系统治疗格局：IMbrave150试验中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗取得中位无进展生存期(PFS)6.8个月;HIMALAYA试验的STRIDE方案使中位总生存期(OS)达到16.43个月;CheckMate 9DW试验则证实双免疫联合可显著延长OS。然而，单药治疗客观缓解率(ORR)仅为15%–20%，且多数患者因肿瘤异质性、免疫抑制性肿瘤微环境(TME)及原发或获得性耐药而无法获得持久临床应答。在此背景下，肠-肝轴作为连接肠道菌群与肝脏免疫的代谢-免疫网络日益受到关注。肠道菌群失调不仅驱动慢性肝炎、肝硬化向HCC进展，更通过短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸及色氨酸代谢物等信号重塑肝脏免疫微环境。
2026年4月10日，Cancer Biology Medicine杂志在线发表了一篇题为“How the gut microbiome affects the immunotherapy response in hepatocellular carcinoma”的文章，系统阐释了肠道微生物组如何通过代谢信号、免疫调节及屏障功能影响HCC免疫治疗结局，为破解耐药困局、筛选预测标志物及开发联合干预策略提供了全新视角与理论基石。
内容概述
▌肠道菌群失调驱动肝癌发生并建立免疫抑制性微环境
肝细胞癌是全球第六大常见恶性肿瘤及第三大致死性肿瘤，晚期患者五年生存率通常≤10%–20%。尽管ICB单药治疗ORR仅为15%–20%，但联合方案已显著改善预后：IMbrave150试验中位PFS达6.8个月，HIMALAYA试验中位OS达16.43个月。然而，菌群失调贯穿肝癌发生全程(图1)：ALD阶段E. faecalis扩增并移位至肝脏，通过TLR2激活炎症通路;MASLD阶段肠道通透性增加导致代谢物和抗原移位，激活PRRs;肝硬化阶段口腔共生菌过度生长并激活TLR4，驱动库普弗细胞及星状细胞介导的纤维化;至HCC阶段，K. pneumoniae和C. mitsuokai经肠-肝轴移位入肝，分别通过PBP1B-TLR4及Gtr1/RagA-γ-catenin-喹啉酸-TIE2通路直接驱动肿瘤增殖。瘤内微生物组研究进一步揭示，在242个肿瘤结节中，E. faecalis和S. anginosus在肝内转移灶中显著富集，基于九种细菌组合可区分肝内转移与多中心发生，AUC≈0.80。这些发现证实菌群失调不仅是肝癌发生的伴随现象，更是主动塑造免疫抑制微环境、促进转移的驱动因素，为早期识别高危人群提供了微生物组层面的理论依据。
图1 肠道-肝脏轴失调及微生物组驱动的机制贯穿肝癌发生的整个进程
▌微生物代谢物是调控肝脏免疫应答的核心效应分子
菌群通过胆汁酸、SCFAs及色氨酸代谢物精准调控抗肿瘤免疫(图2)。DCA诱导肝星状细胞衰老相关分泌表型并促进PGE2释放，直接抑制抗肿瘤免疫;LCA通过调节Th17/Treg平衡维持免疫耐受。SCFAs中，乙酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性及Sox13乙酰化，约束ILC3产生IL-17A，恢复CD8+T细胞功能并增强PD-1阻断疗效;丁酸促进Treg分化及IL-10产生，维持黏膜免疫耐受。色氨酸代谢物中，IAA通过AhR信号减轻肝细胞炎症反应，IPA则支持黏膜与肝脏免疫稳态。这些代谢物构成肠-肝轴免疫对话的分子基础，其调控网络的阐明为开发代谢物模拟物或受体靶向药物提供了精确靶点，推动了该领域从“相关性观察”向“机制性干预”的关键跨越。
图2 肠道-肝脏轴与宿主免疫微环境在肝癌发生中的作用
▌特征性菌群谱可预测免疫治疗应答并揭示耐药机制
应答者与不应答者呈现显著菌群差异。A. muciniphila通过诱导TUDCA升高，增加CD8+ T细胞比例并促进肿瘤细胞凋亡;双歧杆菌产生异丁酸，提升CD8+T细胞计数和IFN-γ水平，同时抑制TME中JAK/STAT3信号。临床队列显示，应答者粪便菌群多样性显著高于非应答者，其中四种乳杆菌、B. dentium和S. thermophilus等益生菌在应答者中富集。相反，P. vulgatus在不应答者中显著富集，其通过耗竭IAA损害CD8+T细胞毒性功能，导致抗PD-1耐药。这些发现确立了菌群组成作为预测ICB疗效生物标志物的地位，打破了“肿瘤无菌”的传统认知，并揭示了通过移植应答者菌群或补充关键代谢物克服耐药的潜在路径，为个体化治疗决策提供了新维度。
▌微生物组靶向干预已进入临床转化阶段
基于机制研究，多项临床试验正在验证菌群干预的疗效。已完成或正在进行的5项试验涵盖不同策略：NCT05750030为FMT联合阿替利珠单抗及贝伐珠单抗的Ⅱ期试验，旨在克服一线耐药，预计2025年3月完成;NCT05690048采用相同方案，预计2028年3月完成;NCT06551272评估工程菌EXL01联合PD-1及CTLA-4抑制剂的Ⅱ期试验，预计2026年12月完成;NCT05620004探索双歧杆菌口服制剂联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼的I/Ⅱ期方案，预计2024年10月完成;NCT04660929测试CT-0508联合帕博利珠单抗的I期方案，预计2024年12月完成。此外，高膳食纤维摄入与ICB治疗后显著延长的PFS相关，在128例黑色素瘤患者中得到验证，提示饮食干预可作为非侵入性辅助手段。这些研究标志着肝癌治疗从单一靶点药物向生态系统级干预的策略升级，有望重塑晚期HCC的治疗格局。
▌菌群稳态对免疫治疗安全性具有双向调节价值
微生物组不仅决定疗效，亦深刻影响irAEs发生。广谱抗生素通过破坏菌群多样性，既降低ICB疗效又加重结肠炎毒性。相反，双歧杆菌和乳杆菌可强化肠黏膜屏障、抑制炎症反应，有效缓解ICB相关结肠炎而不削弱抗肿瘤活性，其保护机制依赖于Treg。FMT在难治性ICI相关结肠炎中已显示恢复菌群多样性及改善临床症状的潜力。这种疗效与毒性的双重调控表明，维持菌群稳态是实现ICB治疗获益最大化的必要条件，为临床制定抗生素使用规范及益生菌保护策略提供了高级别证据，有助于在提升疗效的同时保障患者生活质量。
总结
本文系统阐释了肠道微生物组通过肠-肝轴代谢-免疫网络重塑肝细胞癌免疫治疗应答的深层机制，突破了“肿瘤无菌”的传统认知，将菌群从被动伴随因素重新定义为疗效决定因子。文章整合瘤内微生物组发现与临床转化证据，阐明菌群代谢物是连接肠道稳态与肝脏抗肿瘤免疫的核心效应分子，提出以菌群谱预测疗效、以粪菌移植及工程菌株逆转耐药、以个性化营养维护菌群稳态的精准干预路径，为破解免疫检查点阻断治疗瓶颈、建立微生物组导向的个体化肝癌治疗新范式提供了理论基石与路线图，标志着肝癌系统治疗从单一靶点药物向生态系统级精准调控的历史性跨越。
参考文献
WU M, ZHANG Y, YU J,et al. How the gut microbiome affects the immunotherapy response in hepatocellular carcinoma[J].Cancer Biol Med,2026;23(5):561-579.DOI:10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0761
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