研究背景
结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中约90%为微卫星稳定型(MSS)。对于晚期(Ⅳ期)患者，标准治疗方案——氟尿嘧啶(5-FU)联合伊立替康(FOLFIRI)或奥沙利铂(FOLFOX)，已沿用十余年，但5年总生存率仅为12%，治疗选择极为有限。近年来，肿瘤干细胞(CSCs)的异质性和可塑性被认为是驱动治疗耐药和转移的核心机制。传统标志物LGR5在WNT信号通路高活性(WNThi)的肿瘤中标记CSCs，但在低WNT活性(WNTlow)的锯齿状亚型中，LGR5+细胞缺失，且这些细胞表现出更强的转移和耐药能力。
2026年6月，Nature杂志在线发表了一篇题为“TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer”的文章，阐释了TROP2(滋养层细胞表面抗原2)作为WNTlow、胎儿样细胞状态的标志物，与CRC不良预后密切相关，并创新性提出“化疗诱导TROP2表达—TROP2抗体药物偶联物(ADC)靶向清除”的联合治疗策略，为克服晚期CRC治疗耐药提供了重要的机制依据和临床转化方向。目前，TROP2靶向ADC如戈沙妥珠单抗(SG)已在三阴性乳腺癌中获得批准，但在CRC中的应用仍处于探索阶段，该研究为这一领域注入了新动能。
研究方法
本研究是一项机制驱动的临床前转化研究，旨在系统鉴定TROP2在结直肠癌中的生物学功能、细胞状态关联及治疗靶点价值，并探索TROP2靶向抗体药物偶联物(ADC)与标准化疗联合的治疗策略。研究整合多维度模型体系：分析1,336例患者公开数据集、246例配对病例对照及189例Ⅱ期患者的临床样本;对7例供体原发肿瘤和肝转移灶进行单细胞测序(10,135个细胞)，结合患者来源类器官及异种移植瘤进行功能验证;构建从良性腺瘤到高转移性腺癌的系列基因工程小鼠模型;采用TROP2靶向ADC(SG或Sac-TMT)单药或联合FOLFIRI/FOLFOX化疗干预，并通过Tacstd2CreER谱系示踪模型追踪TROP2+细胞动态。
研究结果
▌TROP2是CRC不良预后的独立标志物
研究通过对1,336例CRC患者的16个公开数据集进行森林图分析，发现TROP2编码基因TACSTD2高表达与复发风险显著升高相关(HR>1.0,P=0.00037)，而传统CSC标志物LGR5、ASCL2和AXIN2的高表达则与延长无复发生存期相关(P值分别为5.1×10-5、1.4×10-6)。在TCGA-COAD队列(n=468)中，TACSTD2表达随肿瘤分期(I至Ⅳ期)逐步升高(P<0.01)。病例对照研究(n=246)显示，TROP2高表达在转移性(M1)CRC中的比例显著高于非转移性(M0)CRC(37.8%vs.17.1%,P<0.001)。在189例UICC Ⅱ期(pT3/4)患者中，TROP2高表达者的无病生存期显著缩短(P<0.05，图1)。单细胞测序进一步证实，TROP2+细胞与胎儿样细胞状态和高复发细胞(HRC)状态高度重叠，但与LGR5+肠道干细胞(ISCs)呈互斥分布。
图1TROP2高表达者的无病生存期显著缩短
▌TROP2+细胞在WNTlow CRC中具备CSC特性
功能实验揭示了TROP2+细胞的环境依赖性干细胞能力。在体外克隆形成实验中，TROP2+细胞(前20%)在MDOs和PDOs中均表现出显著增强的克隆形成能力(P<0.01)。然而，这种干性优势具有WNT依赖性：在WNThi模型(HD42466/VKPN)中，TROP2+与TROP2−细胞的肿瘤启动能力无显著差异(P=0.947);而在WNTlow模型(HD42541/VAKPS)中，TROP2+细胞的肿瘤启动频率显著高于TROP2−细胞(1/7,807vs.1/21,421,P=0.0351)。研究进一步利用LGR5-tdTomato敲入模型证实，LGR5+细胞仅在Apc缺陷(WNT激活)的VAKPS肿瘤中表现出增强的干性，而在Apc野生型(WNTlow)的VKPN肿瘤中，LGR5+与LGR5−细胞的克隆形成能力无差异。相反，TROP2+细胞在WNTlow条件下成为主要CSC群体。这一发现具有重要临床意义——约40%的CRC属于WNTlow锯齿状亚型，传统LGR5靶向策略在此类肿瘤中无效，而TROP2恰好填补了这一治疗空白。
▌TROP2+细胞是转移起始细胞(MICs)
在转移级联中，研究观察到TROP2在微转移阶段即已表达，而LGR5主要出现在较大转移灶中。在VAKPSLT模型的脾内转移实验中，LGR5+/TROP2+双阳性细胞形成的宏观转移灶数量显著多于LGR5+/TROP2−细胞(P<0.0001);而在LGR5−细胞中，TROP2+细胞的转移能力显著高于TROP2−细胞(P<0.001)。在VKPNLT模型中，无论LGR5状态如何，TROP2+细胞均表现出显著增强的转移能力(P<0.001)。所有生成的转移灶均迅速恢复细胞状态平衡，进一步证实了CRC细胞的高度可塑性。
▌TROP2靶向ADC重塑肿瘤细胞状态
研究使用SG(TROP2靶向ADC，载荷为SN-38)治疗TROP2高、中、低表达的PDOXs。结果显示，SG的疗效呈TROP2表达依赖性：在TROP2高表达模型(HD42466)中，SG治疗显著延长生存期(P<0.0001);在TROP2中等表达模型(HD42541)中，SG仍显示生存获益(P<0.05);而在TROP2低表达模型(HD43094)中，SG与对照组无显著差异。单细胞测序揭示，SG治疗后肿瘤细胞状态发生显著重塑：胎儿样和HRC特征显著下调，而ISC/LGR5特征显著上调。时序分析显示，单次SG给药后48小时内，TROP2+和胎儿样细胞程序被LGR5+ISC程序替代，且这一变化可通过Palantir轨迹推断证实。值得注意的是，当药物作用消退后，细胞状态可逆地恢复至TROP2高表达状态，提示ADC介导的细胞状态转换是一种此前未被认识的治疗耐药机制。
▌化疗诱导TROP2表达：联合治疗的理论基础
研究的核心发现之一是化疗可诱导TROP2表达上调。FOLFIRI处理96小时后，所有PDO模型(HD42466、HD42722、HD43094)均显示TACSTD2 mRNA水平显著升高(P<0.01)，TROP2蛋白表面水平同步增加(流式细胞术，P<0.01)。即使在基线TROP2表达极高的模型中，FOLFIRI仍可进一步增强TROP2表达。利用TcT谱系示踪模型证实，化疗诱导的是TROP2表达的上调而非TROP2+细胞的选择性富集，tdTomato克隆大小在治疗组与对照组间无显著差异。时序单细胞分析显示，FOLFIRI处理后TACSTD2表达随时间递增(72h达峰值)，LGR5表达同步下降;药物撤除后，TROP2表达回落，LGR5表达回升，形成动态可逆的细胞状态转换。
基于这一发现，研究设计了化疗联合TROP2靶向ADC的治疗方案。在HD42466早期转移模型中，FOLFOX+SG联合治疗显著抑制生物发光信号(P<0.01)，转移发生率从100%降至33%;在已建立转移的模型中，联合治疗同样显著降低肿瘤负荷(P<0.05)。在HD42541模型中，联合治疗对早期和晚期转移均显示出优于单药的效果。在皮下瘤模型(HD43627)中，5-FU+Sac-TMT或FOLFOX+Sac-TMT联合方案显著延迟肿瘤生长，且未检测到明显毒性。这些结果为“化疗诱导TROP2表达—ADC靶向清除”的序贯/联合策略提供了强有力的临床前证据。
总结
本研究针对晚期MSS型结直肠癌耐药率高、预后差，且40% WNTlow锯齿状亚型无有效靶向治疗方案的临床难题，基于多维度临床前模型证实：TROP2是结直肠癌不良预后、复发及远处转移的独立新型标志物。与传统CSC标志物LGR5不同，TROP2特异性标记WNTlow肿瘤中具有高干性、高转移潜能的胎儿样/高复发肿瘤干细胞，二者细胞分布互斥，有效填补了传统LGR5靶向治疗的靶点空白。研究核心创新发现为标准化疗可动态、可逆地诱导结直肠癌细胞TROP2表达上调，催生高耐药、高侵袭的恶性细胞表型，是肿瘤治疗耐药的重要全新机制。单一TROP2靶向ADC药物(戈沙妥珠单抗等)虽可清除TROP2阳性肿瘤细胞、重塑肿瘤细胞状态，但存在药物撤退后细胞状态回弹、继发耐药的缺陷。
体内模型实验证实，化疗联合TROP2靶向ADC的协同方案可显著抑制肿瘤生长、阻断远处转移、大幅降低晚期肿瘤负荷，疗效显著优于单药治疗且安全性可控。综上，该研究明确了TROP2是晚期难治、转移性结直肠癌的全新精准治疗靶点，首创“化疗诱导靶点表达+ADC精准清除”的创新治疗策略，突破了传统治疗耐药瓶颈，为晚期结直肠癌尤其是WNTlow亚型患者提供了极具临床转化价值的新型联合治疗方案。
参考文献
VAQUERO-SIGUERO N, GEORGAKOPOULOS N, PUSCHHOF MC,et al. TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer[J]. Nature,2026.DOI:10.1038/s41586-026-10705-2.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
研究背景
结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中约90%为微卫星稳定型(MSS)。对于晚期(Ⅳ期)患者，标准治疗方案——氟尿嘧啶(5-FU)联合伊立替康(FOLFIRI)或奥沙利铂(FOLFOX)，已沿用十余年，但5年总生存率仅为12%，治疗选择极为有限。近年来，肿瘤干细胞(CSCs)的异质性和可塑性被认为是驱动治疗耐药和转移的核心机制。传统标志物LGR5在WNT信号通路高活性(WNThi)的肿瘤中标记CSCs，但在低WNT活性(WNTlow)的锯齿状亚型中，LGR5+细胞缺失，且这些细胞表现出更强的转移和耐药能力。
2026年6月，Nature杂志在线发表了一篇题为“TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer”的文章，阐释了TROP2(滋养层细胞表面抗原2)作为WNTlow、胎儿样细胞状态的标志物，与CRC不良预后密切相关，并创新性提出“化疗诱导TROP2表达—TROP2抗体药物偶联物(ADC)靶向清除”的联合治疗策略，为克服晚期CRC治疗耐药提供了重要的机制依据和临床转化方向。目前，TROP2靶向ADC如戈沙妥珠单抗(SG)已在三阴性乳腺癌中获得批准，但在CRC中的应用仍处于探索阶段，该研究为这一领域注入了新动能。
研究方法
本研究是一项机制驱动的临床前转化研究，旨在系统鉴定TROP2在结直肠癌中的生物学功能、细胞状态关联及治疗靶点价值，并探索TROP2靶向抗体药物偶联物(ADC)与标准化疗联合的治疗策略。研究整合多维度模型体系：分析1,336例患者公开数据集、246例配对病例对照及189例Ⅱ期患者的临床样本;对7例供体原发肿瘤和肝转移灶进行单细胞测序(10,135个细胞)，结合患者来源类器官及异种移植瘤进行功能验证;构建从良性腺瘤到高转移性腺癌的系列基因工程小鼠模型;采用TROP2靶向ADC(SG或Sac-TMT)单药或联合FOLFIRI/FOLFOX化疗干预，并通过Tacstd2CreER谱系示踪模型追踪TROP2+细胞动态。
研究结果
▌TROP2是CRC不良预后的独立标志物
研究通过对1,336例CRC患者的16个公开数据集进行森林图分析，发现TROP2编码基因TACSTD2高表达与复发风险显著升高相关(HR>1.0,P=0.00037)，而传统CSC标志物LGR5、ASCL2和AXIN2的高表达则与延长无复发生存期相关(P值分别为5.1×10-5、1.4×10-6)。在TCGA-COAD队列(n=468)中，TACSTD2表达随肿瘤分期(I至Ⅳ期)逐步升高(P<0.01)。病例对照研究(n=246)显示，TROP2高表达在转移性(M1)CRC中的比例显著高于非转移性(M0)CRC(37.8%vs.17.1%,P<0.001)。在189例UICC Ⅱ期(pT3/4)患者中，TROP2高表达者的无病生存期显著缩短(P<0.05，图1)。单细胞测序进一步证实，TROP2+细胞与胎儿样细胞状态和高复发细胞(HRC)状态高度重叠，但与LGR5+肠道干细胞(ISCs)呈互斥分布。
图1TROP2高表达者的无病生存期显著缩短
▌TROP2+细胞在WNTlow CRC中具备CSC特性
功能实验揭示了TROP2+细胞的环境依赖性干细胞能力。在体外克隆形成实验中，TROP2+细胞(前20%)在MDOs和PDOs中均表现出显著增强的克隆形成能力(P<0.01)。然而，这种干性优势具有WNT依赖性：在WNThi模型(HD42466/VKPN)中，TROP2+与TROP2−细胞的肿瘤启动能力无显著差异(P=0.947);而在WNTlow模型(HD42541/VAKPS)中，TROP2+细胞的肿瘤启动频率显著高于TROP2−细胞(1/7,807vs.1/21,421,P=0.0351)。研究进一步利用LGR5-tdTomato敲入模型证实，LGR5+细胞仅在Apc缺陷(WNT激活)的VAKPS肿瘤中表现出增强的干性，而在Apc野生型(WNTlow)的VKPN肿瘤中，LGR5+与LGR5−细胞的克隆形成能力无差异。相反，TROP2+细胞在WNTlow条件下成为主要CSC群体。这一发现具有重要临床意义——约40%的CRC属于WNTlow锯齿状亚型，传统LGR5靶向策略在此类肿瘤中无效，而TROP2恰好填补了这一治疗空白。
▌TROP2+细胞是转移起始细胞(MICs)
在转移级联中，研究观察到TROP2在微转移阶段即已表达，而LGR5主要出现在较大转移灶中。在VAKPSLT模型的脾内转移实验中，LGR5+/TROP2+双阳性细胞形成的宏观转移灶数量显著多于LGR5+/TROP2−细胞(P<0.0001);而在LGR5−细胞中，TROP2+细胞的转移能力显著高于TROP2−细胞(P<0.001)。在VKPNLT模型中，无论LGR5状态如何，TROP2+细胞均表现出显著增强的转移能力(P<0.001)。所有生成的转移灶均迅速恢复细胞状态平衡，进一步证实了CRC细胞的高度可塑性。
▌TROP2靶向ADC重塑肿瘤细胞状态
研究使用SG(TROP2靶向ADC，载荷为SN-38)治疗TROP2高、中、低表达的PDOXs。结果显示，SG的疗效呈TROP2表达依赖性：在TROP2高表达模型(HD42466)中，SG治疗显著延长生存期(P<0.0001);在TROP2中等表达模型(HD42541)中，SG仍显示生存获益(P<0.05);而在TROP2低表达模型(HD43094)中，SG与对照组无显著差异。单细胞测序揭示，SG治疗后肿瘤细胞状态发生显著重塑：胎儿样和HRC特征显著下调，而ISC/LGR5特征显著上调。时序分析显示，单次SG给药后48小时内，TROP2+和胎儿样细胞程序被LGR5+ISC程序替代，且这一变化可通过Palantir轨迹推断证实。值得注意的是，当药物作用消退后，细胞状态可逆地恢复至TROP2高表达状态，提示ADC介导的细胞状态转换是一种此前未被认识的治疗耐药机制。
▌化疗诱导TROP2表达：联合治疗的理论基础
研究的核心发现之一是化疗可诱导TROP2表达上调。FOLFIRI处理96小时后，所有PDO模型(HD42466、HD42722、HD43094)均显示TACSTD2 mRNA水平显著升高(P<0.01)，TROP2蛋白表面水平同步增加(流式细胞术，P<0.01)。即使在基线TROP2表达极高的模型中，FOLFIRI仍可进一步增强TROP2表达。利用TcT谱系示踪模型证实，化疗诱导的是TROP2表达的上调而非TROP2+细胞的选择性富集，tdTomato克隆大小在治疗组与对照组间无显著差异。时序单细胞分析显示，FOLFIRI处理后TACSTD2表达随时间递增(72h达峰值)，LGR5表达同步下降;药物撤除后，TROP2表达回落，LGR5表达回升，形成动态可逆的细胞状态转换。
基于这一发现，研究设计了化疗联合TROP2靶向ADC的治疗方案。在HD42466早期转移模型中，FOLFOX+SG联合治疗显著抑制生物发光信号(P<0.01)，转移发生率从100%降至33%;在已建立转移的模型中，联合治疗同样显著降低肿瘤负荷(P<0.05)。在HD42541模型中，联合治疗对早期和晚期转移均显示出优于单药的效果。在皮下瘤模型(HD43627)中，5-FU+Sac-TMT或FOLFOX+Sac-TMT联合方案显著延迟肿瘤生长，且未检测到明显毒性。这些结果为“化疗诱导TROP2表达—ADC靶向清除”的序贯/联合策略提供了强有力的临床前证据。
总结
本研究针对晚期MSS型结直肠癌耐药率高、预后差，且40% WNTlow锯齿状亚型无有效靶向治疗方案的临床难题，基于多维度临床前模型证实：TROP2是结直肠癌不良预后、复发及远处转移的独立新型标志物。与传统CSC标志物LGR5不同，TROP2特异性标记WNTlow肿瘤中具有高干性、高转移潜能的胎儿样/高复发肿瘤干细胞，二者细胞分布互斥，有效填补了传统LGR5靶向治疗的靶点空白。研究核心创新发现为标准化疗可动态、可逆地诱导结直肠癌细胞TROP2表达上调，催生高耐药、高侵袭的恶性细胞表型，是肿瘤治疗耐药的重要全新机制。单一TROP2靶向ADC药物(戈沙妥珠单抗等)虽可清除TROP2阳性肿瘤细胞、重塑肿瘤细胞状态，但存在药物撤退后细胞状态回弹、继发耐药的缺陷。
体内模型实验证实，化疗联合TROP2靶向ADC的协同方案可显著抑制肿瘤生长、阻断远处转移、大幅降低晚期肿瘤负荷，疗效显著优于单药治疗且安全性可控。综上，该研究明确了TROP2是晚期难治、转移性结直肠癌的全新精准治疗靶点，首创“化疗诱导靶点表达+ADC精准清除”的创新治疗策略，突破了传统治疗耐药瓶颈，为晚期结直肠癌尤其是WNTlow亚型患者提供了极具临床转化价值的新型联合治疗方案。
参考文献
VAQUERO-SIGUERO N, GEORGAKOPOULOS N, PUSCHHOF MC,et al. TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer[J]. Nature,2026.DOI:10.1038/s41586-026-10705-2.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
