导语：总而言之，这项开放标签1b期研究首次将cilofexor带入了PSC伴代偿期肝硬化这一"临床试验禁区"，在12周递增剂量方案下交出了审慎乐观的成绩单：药物整体耐受性良好，未诱发失代偿事件或严重安全性警报，且通过GGT、ALP、胆红素等胆汁淤积标志物的下降以及C4、胆酸、FGF19等药效学应答，确证了FXR靶点在肝硬化阶段的充分激活。
图源：CMT
然而，研究也清醒地揭示了局限——样本量微小、缺乏对照、疗程短暂，使得纤维化逆转的蛛丝马迹难以从检测噪声中剥离，且瘙痒作为类效应虽频发却未实质恶化生活质量，这一发现仍需更大规模研究验证。
正如作者所言，代偿期肝硬化患者是PSC人群中"the largest unmet need"的承载者，而此项概念验证试验的独特价值，正在于勇敢地将这一高需求群体纳入研究视野，为cilofexor在更晚期PSC患者中的后续探索铺下了第一块基石，也为整个领域如何设计"肝硬化友好型"临床试验提供了宝贵范式。
代偿期PSC肝硬化：
被临床试验遗忘的角落，
FXR激动剂能否点亮希望
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见的慢性进行性肝病，在美国累及不足20万人，以胆管炎症、同心圆纤维化及多灶性狭窄为特征。患者常饱受瘙痒、疲劳、反复上行性胆管炎困扰，生活质量堪忧;更严峻的是，PSC与炎症性肠病(IBD)关系密切，且肝胆恶性肿瘤风险显著升高。疾病沿"代偿期肝硬化→失代偿→门脉高压→肝衰竭"的轨迹无情推进，然而，目前尚无经证实的医学手段能够有效延缓这一进程，药物治疗存在巨大的未满足需求。
在这一背景下，法尼醇X受体(FXR)作为胆汁酸稳态的核心调节器，成为极具吸引力的治疗靶点。FXR激活后可通过诱导成纤维细胞生长因子19(FGF19)释放，反馈抑制肝脏胆汁酸合成，从而打破胆汁淤积的恶性循环。Cilofexor作为一种口服、强效、选择性的非甾体FXR激动剂，此前已在无肝硬化PSC患者的II期随机对照研究中展现出改善胆汁淤积标志物、耐受性良好且不加重瘙痒的优势，并在96周开放标签扩展研究中证实了其持续疗效与安全性。
然而，III期PRIMIS研究虽因无效而终止，却未揭示新的安全性隐患;真正令临床医生揪心的，是肝硬化患者——这群疾病负担最重、却通常被临床试验拒之门外的人群——能否从cilofexor中获益，始终悬而未决。既往药代动力学研究提示，肝功能受损者血浆药物暴露量虽可增加，但肝脏局部暴露预计保持中性，这为在代偿期肝硬化患者中探索cilofexor留下了理论窗口。
2024年7月1日，Clinical and Translational Gastroenterology在线发表了一篇题为"Cilofexorin Patients With Compensated Cirrhosis Due to Primary Sclerosing Cholangitis: An Open-Label Phase 1B Study"的文章，首次将目光投向这片长期被忽视的"临床荒地"，试图为PSC代偿期肝硬化患者的治疗版图填补关键空白。
开放标签逐阶加量探路，
多维标志物立体评估
——聚焦PSC代偿期肝硬化的1b期设计
本研究是一项在美国8个中心开展的开放标签、单臂、1b期概念验证试验，旨在评估cilofexor在PSC伴代偿期肝硬化患者中的安全性、耐受性及初步疗效。研究采用"筛选-治疗-随访"三阶段架构：4周筛选期后进入12周治疗期，随后设置4周洗脱随访。
干预方案为剂量递增策略，口服cilofexor30 mg每日一次(第1-4周)，继以60 mg每日一次(第5-8周)，最终递增至100 mg每日一次(第9-12周);剂量调整由主要研究者根据耐受性决定，若出现药物相关不良事件，允许暂停用药最长连续4周。纳入标准精准而严格：年龄18-70岁，经胆管造影或肝活检确诊PSC，且满足代偿期肝硬化标准——组织学Ludwig F4期、影像学提示肝硬化、FibroScan≥14.4 kPa、ELF评分≥11.3或FibroTest≥0.75中至少一项;同时要求eGFR>60 mL/min、ALT≤3倍正常上限、总胆红素≤2 mg/dL、INR≤1.4、血小板≥75,000/μL。
研究排除了失代偿肝病、肝移植史、肝胆恶性肿瘤及Child-Pugh评分>6分的患者。主要终点为安全性与耐受性，通过治疗期不良事件(TEAE)、实验室指标及生命体征评判;探索性终点覆盖肝生化(ALP、GGT、ALT、AST、胆红素等)、无创纤维化标志物(FibroScan、ELF、TIMP1、PIIINP、透明质酸)、胆汁酸稳态药效学标志物(FGF19、C4、胆酸、总胆汁酸)、健康相关生活质量(CLDQ、EQ-5D、SIBDQ)以及瘙痒评分(VAS、5D itch scale)，形成了一套从分子到患者报告结局的立体评估体系。
图1：研究设计
瘙痒频发未恶化生活质量，
胆汁淤积与药效学应答双双落地
——cilofexor在PSC代偿期肝硬化中的12周观察
研究于2019年10月至2021年6月间纳入患者，受新冠疫情及招募困难影响提前终止，最终18例受试者接受筛选，7例失败，11例进入安全性分析集，其中10例完成全部12周递增剂量治疗，1例在加量至100 mg前停药;另1例在60 mg阶段因2级外周水肿短暂中断2日，后恢复并完成100 mg疗程，中位药物暴露12.1周，依从性达90%以上。
安全性层面，作者报告"no deaths, serious TEAEs, or TEAEs leading to permanent discontinuation"，且研究期间未出现腹水、肝性脑病、静脉曲张出血、肝移植、上行性胆管炎或肝胆恶性肿瘤等肝脏相关事件;然而TEAE发生率并不低，9例(81.8%)出现TEAE，最常见为瘙痒(8/11，72.7%)，其中7例与药物相关，并出现1例3级瘙痒，另有疲劳、头痛、恶心及上呼吸道感染各2例(18.2%)，实验室异常多为1-2级，仅1例3级贫血。疗效方面，肝生化标志物呈现积极态势：至第12周，谷氨酰转肽酶(GGT)中位降幅最为亮眼，达-43.5%(IQR -52.1%至-30.8%)，碱性磷酸酶(ALP)下降-13.0%(IQR -21.9%至-8.6%)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)下降-24.8%(IQR -35.7%至-7.4%)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)下降-11.6%(IQR -28.7%至7.3%);肝功能指标中，总胆红素中位下降-12.7%，直接胆红素下降-21.2%，白蛋白与INR变化轻微，上述指标在4周随访期内普遍回归基线。
值得注意的是，与无肝硬化PSC患者既往研究结果不同，本队列中ALP、ALT及AST降幅相对温和，作者认为这可能与患者已处于更晚期疾病阶段有关。无创纤维化标志物方面，ELF评分、肝脏硬度值、TIMP1、PIIINP及透明质酸的变化均落在检测变异范围内，作者提醒"the relatively small variations in ELF score during the short duration of the trial should not be overinterpreted"，提示12周疗程不足以评判抗纤维化效应。
药效学标志物则提供了坚实的靶点结合证据：空腹血浆C4和胆酸在第8周及第12周显著下降，第12周C4的最小二乘均值降幅达-55.3%(95%CI -70.8%至-31.6%)，胆酸为-60.5%(95%CI -81.8%至-14.2%)，而空腹FGF19谷浓度虽未显著升高，但在给药后2-4小时内出现显著的短暂性峰值，完美复现了FXR激动剂的作用模式，总胆汁酸整体保持稳定。患者报告结局方面，尽管瘙痒TEAE频发，但慢性肝病问卷(CLDQ)、EQ-5D及IBD简短问卷评分从基线到第12周变化微乎其微，瘙痒VAS与5D itch量表亦未出现临床意义的恶化;作者指出，报告瘙痒TEAE的8例患者基线瘙痒评分本就高于未报告者，提示"the pruritus TEAEs did not substantially add to the patient burden"，这种不良事件频率与主观感受之间的"表面矛盾"，恰恰反映了基线异质性的影响及研究对瘙痒管理的重视。
图2：首从基线到随访(第16周)疗效指标的纵向变化
总结
总而言之，这项开放标签1b期研究首次将cilofexor带入了PSC伴代偿期肝硬化这一"临床试验禁区"，在12周递增剂量方案下交出了审慎乐观的成绩单：药物整体耐受性良好，未诱发失代偿事件或严重安全性警报，且通过GGT、ALP、胆红素等胆汁淤积标志物的下降以及C4、胆酸、FGF19等药效学应答，确证了FXR靶点在肝硬化阶段的充分激活。
然而，研究也清醒地揭示了局限——样本量微小、缺乏对照、疗程短暂，使得纤维化逆转的蛛丝马迹难以从检测噪声中剥离，且瘙痒作为类效应虽频发却未实质恶化生活质量，这一发现仍需更大规模研究验证。
正如作者所言，代偿期肝硬化患者是PSC人群中"the largest unmet need"的承载者，而此项概念验证试验的独特价值，正在于勇敢地将这一高需求群体纳入研究视野，为cilofexor在更晚期PSC患者中的后续探索铺下了第一块基石，也为整个领域如何设计"肝硬化友好型"临床试验提供了宝贵范式。
参考文献
Levy C, Caldwell S,MantryP, Luketic V, Landis CS, Huang J, Mena E, Maheshwari R, Rank K, Xu J, Malkov VA, Billin AN, Liu X, Lu X, Barchuk WT, Watkins TR, Chung C, Myers RP,KowdleyKV.Cilofexorin PatientsWithCompensated Cirrhosis Due to Primary Sclerosing Cholangitis: An Open-Label Phase 1B Study. ClinTranslGastroenterol. 2024 Aug 1;15(8):e00744.doi: 10.14309/ctg.0000000000000744. PMID: 38976363; PMCID: PMC11346858.
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导语：总而言之，这项开放标签1b期研究首次将cilofexor带入了PSC伴代偿期肝硬化这一"临床试验禁区"，在12周递增剂量方案下交出了审慎乐观的成绩单：药物整体耐受性良好，未诱发失代偿事件或严重安全性警报，且通过GGT、ALP、胆红素等胆汁淤积标志物的下降以及C4、胆酸、FGF19等药效学应答，确证了FXR靶点在肝硬化阶段的充分激活。
图源：CMT
然而，研究也清醒地揭示了局限——样本量微小、缺乏对照、疗程短暂，使得纤维化逆转的蛛丝马迹难以从检测噪声中剥离，且瘙痒作为类效应虽频发却未实质恶化生活质量，这一发现仍需更大规模研究验证。
正如作者所言，代偿期肝硬化患者是PSC人群中"the largest unmet need"的承载者，而此项概念验证试验的独特价值，正在于勇敢地将这一高需求群体纳入研究视野，为cilofexor在更晚期PSC患者中的后续探索铺下了第一块基石，也为整个领域如何设计"肝硬化友好型"临床试验提供了宝贵范式。
代偿期PSC肝硬化：
被临床试验遗忘的角落，
FXR激动剂能否点亮希望
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见的慢性进行性肝病，在美国累及不足20万人，以胆管炎症、同心圆纤维化及多灶性狭窄为特征。患者常饱受瘙痒、疲劳、反复上行性胆管炎困扰，生活质量堪忧;更严峻的是，PSC与炎症性肠病(IBD)关系密切，且肝胆恶性肿瘤风险显著升高。疾病沿"代偿期肝硬化→失代偿→门脉高压→肝衰竭"的轨迹无情推进，然而，目前尚无经证实的医学手段能够有效延缓这一进程，药物治疗存在巨大的未满足需求。
在这一背景下，法尼醇X受体(FXR)作为胆汁酸稳态的核心调节器，成为极具吸引力的治疗靶点。FXR激活后可通过诱导成纤维细胞生长因子19(FGF19)释放，反馈抑制肝脏胆汁酸合成，从而打破胆汁淤积的恶性循环。Cilofexor作为一种口服、强效、选择性的非甾体FXR激动剂，此前已在无肝硬化PSC患者的II期随机对照研究中展现出改善胆汁淤积标志物、耐受性良好且不加重瘙痒的优势，并在96周开放标签扩展研究中证实了其持续疗效与安全性。
然而，III期PRIMIS研究虽因无效而终止，却未揭示新的安全性隐患;真正令临床医生揪心的，是肝硬化患者——这群疾病负担最重、却通常被临床试验拒之门外的人群——能否从cilofexor中获益，始终悬而未决。既往药代动力学研究提示，肝功能受损者血浆药物暴露量虽可增加，但肝脏局部暴露预计保持中性，这为在代偿期肝硬化患者中探索cilofexor留下了理论窗口。
2024年7月1日，Clinical and Translational Gastroenterology在线发表了一篇题为"Cilofexorin Patients With Compensated Cirrhosis Due to Primary Sclerosing Cholangitis: An Open-Label Phase 1B Study"的文章，首次将目光投向这片长期被忽视的"临床荒地"，试图为PSC代偿期肝硬化患者的治疗版图填补关键空白。
开放标签逐阶加量探路，
多维标志物立体评估
——聚焦PSC代偿期肝硬化的1b期设计
本研究是一项在美国8个中心开展的开放标签、单臂、1b期概念验证试验，旨在评估cilofexor在PSC伴代偿期肝硬化患者中的安全性、耐受性及初步疗效。研究采用"筛选-治疗-随访"三阶段架构：4周筛选期后进入12周治疗期，随后设置4周洗脱随访。
干预方案为剂量递增策略，口服cilofexor30 mg每日一次(第1-4周)，继以60 mg每日一次(第5-8周)，最终递增至100 mg每日一次(第9-12周);剂量调整由主要研究者根据耐受性决定，若出现药物相关不良事件，允许暂停用药最长连续4周。纳入标准精准而严格：年龄18-70岁，经胆管造影或肝活检确诊PSC，且满足代偿期肝硬化标准——组织学Ludwig F4期、影像学提示肝硬化、FibroScan≥14.4 kPa、ELF评分≥11.3或FibroTest≥0.75中至少一项;同时要求eGFR>60 mL/min、ALT≤3倍正常上限、总胆红素≤2 mg/dL、INR≤1.4、血小板≥75,000/μL。
研究排除了失代偿肝病、肝移植史、肝胆恶性肿瘤及Child-Pugh评分>6分的患者。主要终点为安全性与耐受性，通过治疗期不良事件(TEAE)、实验室指标及生命体征评判;探索性终点覆盖肝生化(ALP、GGT、ALT、AST、胆红素等)、无创纤维化标志物(FibroScan、ELF、TIMP1、PIIINP、透明质酸)、胆汁酸稳态药效学标志物(FGF19、C4、胆酸、总胆汁酸)、健康相关生活质量(CLDQ、EQ-5D、SIBDQ)以及瘙痒评分(VAS、5D itch scale)，形成了一套从分子到患者报告结局的立体评估体系。
图1：研究设计
瘙痒频发未恶化生活质量，
胆汁淤积与药效学应答双双落地
——cilofexor在PSC代偿期肝硬化中的12周观察
研究于2019年10月至2021年6月间纳入患者，受新冠疫情及招募困难影响提前终止，最终18例受试者接受筛选，7例失败，11例进入安全性分析集，其中10例完成全部12周递增剂量治疗，1例在加量至100 mg前停药;另1例在60 mg阶段因2级外周水肿短暂中断2日，后恢复并完成100 mg疗程，中位药物暴露12.1周，依从性达90%以上。
安全性层面，作者报告"no deaths, serious TEAEs, or TEAEs leading to permanent discontinuation"，且研究期间未出现腹水、肝性脑病、静脉曲张出血、肝移植、上行性胆管炎或肝胆恶性肿瘤等肝脏相关事件;然而TEAE发生率并不低，9例(81.8%)出现TEAE，最常见为瘙痒(8/11，72.7%)，其中7例与药物相关，并出现1例3级瘙痒，另有疲劳、头痛、恶心及上呼吸道感染各2例(18.2%)，实验室异常多为1-2级，仅1例3级贫血。疗效方面，肝生化标志物呈现积极态势：至第12周，谷氨酰转肽酶(GGT)中位降幅最为亮眼，达-43.5%(IQR -52.1%至-30.8%)，碱性磷酸酶(ALP)下降-13.0%(IQR -21.9%至-8.6%)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)下降-24.8%(IQR -35.7%至-7.4%)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)下降-11.6%(IQR -28.7%至7.3%);肝功能指标中，总胆红素中位下降-12.7%，直接胆红素下降-21.2%，白蛋白与INR变化轻微，上述指标在4周随访期内普遍回归基线。
值得注意的是，与无肝硬化PSC患者既往研究结果不同，本队列中ALP、ALT及AST降幅相对温和，作者认为这可能与患者已处于更晚期疾病阶段有关。无创纤维化标志物方面，ELF评分、肝脏硬度值、TIMP1、PIIINP及透明质酸的变化均落在检测变异范围内，作者提醒"the relatively small variations in ELF score during the short duration of the trial should not be overinterpreted"，提示12周疗程不足以评判抗纤维化效应。
药效学标志物则提供了坚实的靶点结合证据：空腹血浆C4和胆酸在第8周及第12周显著下降，第12周C4的最小二乘均值降幅达-55.3%(95%CI -70.8%至-31.6%)，胆酸为-60.5%(95%CI -81.8%至-14.2%)，而空腹FGF19谷浓度虽未显著升高，但在给药后2-4小时内出现显著的短暂性峰值，完美复现了FXR激动剂的作用模式，总胆汁酸整体保持稳定。患者报告结局方面，尽管瘙痒TEAE频发，但慢性肝病问卷(CLDQ)、EQ-5D及IBD简短问卷评分从基线到第12周变化微乎其微，瘙痒VAS与5D itch量表亦未出现临床意义的恶化;作者指出，报告瘙痒TEAE的8例患者基线瘙痒评分本就高于未报告者，提示"the pruritus TEAEs did not substantially add to the patient burden"，这种不良事件频率与主观感受之间的"表面矛盾"，恰恰反映了基线异质性的影响及研究对瘙痒管理的重视。
图2：首从基线到随访(第16周)疗效指标的纵向变化
总结
总而言之，这项开放标签1b期研究首次将cilofexor带入了PSC伴代偿期肝硬化这一"临床试验禁区"，在12周递增剂量方案下交出了审慎乐观的成绩单：药物整体耐受性良好，未诱发失代偿事件或严重安全性警报，且通过GGT、ALP、胆红素等胆汁淤积标志物的下降以及C4、胆酸、FGF19等药效学应答，确证了FXR靶点在肝硬化阶段的充分激活。
然而，研究也清醒地揭示了局限——样本量微小、缺乏对照、疗程短暂，使得纤维化逆转的蛛丝马迹难以从检测噪声中剥离，且瘙痒作为类效应虽频发却未实质恶化生活质量，这一发现仍需更大规模研究验证。
正如作者所言，代偿期肝硬化患者是PSC人群中"the largest unmet need"的承载者，而此项概念验证试验的独特价值，正在于勇敢地将这一高需求群体纳入研究视野，为cilofexor在更晚期PSC患者中的后续探索铺下了第一块基石，也为整个领域如何设计"肝硬化友好型"临床试验提供了宝贵范式。
参考文献
Levy C, Caldwell S,MantryP, Luketic V, Landis CS, Huang J, Mena E, Maheshwari R, Rank K, Xu J, Malkov VA, Billin AN, Liu X, Lu X, Barchuk WT, Watkins TR, Chung C, Myers RP,KowdleyKV.Cilofexorin PatientsWithCompensated Cirrhosis Due to Primary Sclerosing Cholangitis: An Open-Label Phase 1B Study. ClinTranslGastroenterol. 2024 Aug 1;15(8):e00744.doi: 10.14309/ctg.0000000000000744. PMID: 38976363; PMCID: PMC11346858.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
