研究背景
脂蛋白(a)(Lp(a))是一种由肝脏合成的特殊脂蛋白颗粒，其水平主要由遗传因素决定，通常在出生后2年内即稳定形成，终身保持相对恒定。与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)不同，Lp(a)水平几乎不受饮食、运动等传统生活方式干预的影响，被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的独立遗传风险因子。
尽管大量流行病学及遗传学研究已证实Lp(a)升高与心肌梗死、卒中、主动脉瓣狭窄等不良结局相关，但其在一般人群中的风险分布呈现高度偏态——仅少数个体达到极高水平。这一特点使得是否在普通人群中开展Lp(a)筛查成为临床指南争议的焦点：一方面，大规模筛查可能识别出大量中低水平升高者，引发不必要的焦虑;另一方面，若不筛查，则可能遗漏1%-2%的极高风险个体。2026年1月，JAMA Cardiology发表了一篇题为“Thirty-Year Risk of Cardiovascular Disease Among Healthy Women According to Clinical Thresholds of Lipoprotein(a)”的文章，由哈佛大学布列根和妇女医院领衔的研究团队，通过对女性健康研究队列长达30年的前瞻性随访，系统阐明了不同Lp(a)临床阈值对心血管事件的长期预测价值，为精准筛查策略的制定提供了关键循证依据。
研究方法
本研究是一项前瞻性队列研究，旨在评估基线Lp(a)水平对健康女性30年心血管病风险的预测价值，并确定具有临床意义的危险分层阈值。
研究依托于1992—1995年启动的女性健康研究，该研究最初为一项关于阿司匹林与维生素E在心血管疾病一级预防中作用的随机临床试验，2004年试验结束后继续前瞻性随访至2023年。最终共纳入27,748名基线无心血管疾病、癌症及主要慢性病的女性(中位年龄53岁)，所有参与者在入组时提供血样进行Lp(a)测定。此外，研究还纳入23,279名欧洲裔女性的LPA基因rs3798220变异数据，该变异已被确认为Lp(a)升高的遗传标志物。研究采用Cox比例风险模型计算风险比(HR)，并校正年龄、血压、吸烟、饮酒、糖尿病史、激素治疗、LDL-C及高敏C反应蛋白等混杂因素。
研究结果
连续模型下的风险梯度
限制性立方样条分析显示，随着Lp(a)水平升高，主要心血管事件(MACE)与冠心病(CHD)风险呈持续上升趋势。当Lp(a)达到175 mg/dL时，MACE风险较中位数水平(11 mg/dL)升高约80%(HR≈1.8)，CHD风险升高约150%(HR≈2.5)。相比之下，缺血性卒中与心血管死亡的风险上升较为平缓，仅在极高水平时才显现显著差异。
临床阈值与百分位数分组分析
累积发病率曲线显示，Lp(a)≥30 mg/dL或>75th百分位数(约33 mg/dL)的女性，其30年MACE与CHD累积风险显著高于低水平组，且风险随分组升高呈阶梯式递增。具体数据如下：
ACE：与Lp(a)<10 mg/dL相比，≥120 mg/dL组的多变量校正HR为1.54(95%CI：1.24–1.92);与≤50th百分位数(<11 mg/dL)相比，>99th百分位数(≥131 mg/dL)组HR为1.74(95%CI：1.35–2.25)。
CHD：与Lp(a)<10 mg/dL相比，≥120 mg/dL组HR为1.80(95%CI：1.36–2.37);与≤50th百分位数相比，>99th百分位数组HR高达2.06(95%CI：1.49–2.84)。
缺血性卒中：风险升高仅见于极高水平组。Lp(a)≥120 mg/dL组HR为1.41(95%CI：0.93–2.15)，>99th百分位数组HR为1.85(95%CI：1.17–2.93)。值得注意的是，90–120 mg/dL或96th–99th百分位数组未显示卒中风险显著增加。
心血管死亡：Lp(a)≥120 mg/dL组HR为1.63(95%CI：1.16–2.28)，>99th百分位数组HR为1.86(95%CI：1.26–2.72)。
遗传学证据
在欧洲裔女性中，携带LPA rs3798220风险等位基因的杂合子较非携带者Lp(a)中位水平显著升高(82 mg/dL vs 10 mg/dL)，其MACE风险相应增加27%(HR 1.27)。这一孟德尔随机化证据与观察性数据高度一致，强化了Lp(a)与心血管风险之间的因果关联。
预测模型增量价值
将Lp(a)纳入美国心脏协会PREVENT方程后，总CVD与ASCVD的C指数(C index)分别从0.70升至0.71、0.67保持不变，提示Lp(a)在现有综合风险评估模型中的增量预测价值有限。
总结
本研究为临床实践提供了明确的Lp(a)危险分层阈值与筛查策略。研究证实，Lp(a)≥30 mg/dL或>75th百分位数(约33 mg/dL)是识别主要心血管事件与冠心病风险升高的早期警戒线，而≥120 mg/dL或>99th百分位数(≥131 mg/dL)则是缺血性卒中与心血管死亡的更强预测因子。对于占人群1%-2%的极高水平个体，其30年绝对心血管风险增加约10%，这一风险增幅与家族性高胆固醇血症所致风险相当，提示此类人群应接受更为积极的综合管理，包括严格控制血压、LDL-C、戒烟等传统危险因素，并考虑纳入新型Lp(a)靶向治疗的临床试验。
作者在讨论中强调，本研究的核心价值在于通过30年超长随访，首次系统阐明了Lp(a)相关心血管风险的“阈值效应”特征——风险并非随Lp(a)水平升高而线性递增，而是在特定临界点出现显著跃升。这一发现与近期在同一队列发表的研究结论相互印证：高敏C反应蛋白与LDL-C的风险效应贯穿分布全程，而Lp(a)的致病风险主要集中在分布的极端尾部。这种独特的剂量-反应关系模式对筛查策略具有重要启示：即筛查的目的不应是识别所有Lp(a)升高者，而是精准定位那1%-2%的极高风险个体。
基于上述发现，本研究支持在普通人群中开展至少一次性的Lp(a)筛查，以实现早期风险分层与精准预防。当前，尽管生活方式干预与现有降脂药物对Lp(a)的降低作用有限，但随着Lepodisiran、Zerlasiran、Olpasiran等小干扰RNA(siRNA)药物及口服小分子抑制剂Muvalaplin的三期临床试验(HORIZON、SHASTA-2、OCEAN(a)-Outcomes等)陆续推进，针对极高Lp(a)水平人群的特异性降Lp(a)治疗有望在未来几年内进入临床实践。在此之前，对于筛查发现的Lp(a)升高者，尤其是≥120 mg/dL的极高水平个体，严格控制其他可修饰心血管危险因素仍是降低总体风险的核心策略。
参考文献
ORDESTGAARD AT, CHASMAN DI, MOORTHY V,et al. Thirty-Year Risk of Cardiovascular Disease Among Healthy Women According to Clinical Thresholds of Lipoprotein(a)[J]. JAMA Cardiol,2026;11(2):175-185.DOI:10.1001/jamacardio.2025.5043
研究背景
脂蛋白(a)(Lp(a))是一种由肝脏合成的特殊脂蛋白颗粒，其水平主要由遗传因素决定，通常在出生后2年内即稳定形成，终身保持相对恒定。与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)不同，Lp(a)水平几乎不受饮食、运动等传统生活方式干预的影响，被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的独立遗传风险因子。
尽管大量流行病学及遗传学研究已证实Lp(a)升高与心肌梗死、卒中、主动脉瓣狭窄等不良结局相关，但其在一般人群中的风险分布呈现高度偏态——仅少数个体达到极高水平。这一特点使得是否在普通人群中开展Lp(a)筛查成为临床指南争议的焦点：一方面，大规模筛查可能识别出大量中低水平升高者，引发不必要的焦虑;另一方面，若不筛查，则可能遗漏1%-2%的极高风险个体。2026年1月，JAMA Cardiology发表了一篇题为“Thirty-Year Risk of Cardiovascular Disease Among Healthy Women According to Clinical Thresholds of Lipoprotein(a)”的文章，由哈佛大学布列根和妇女医院领衔的研究团队，通过对女性健康研究队列长达30年的前瞻性随访，系统阐明了不同Lp(a)临床阈值对心血管事件的长期预测价值，为精准筛查策略的制定提供了关键循证依据。
研究方法
本研究是一项前瞻性队列研究，旨在评估基线Lp(a)水平对健康女性30年心血管病风险的预测价值，并确定具有临床意义的危险分层阈值。
研究依托于1992—1995年启动的女性健康研究，该研究最初为一项关于阿司匹林与维生素E在心血管疾病一级预防中作用的随机临床试验，2004年试验结束后继续前瞻性随访至2023年。最终共纳入27,748名基线无心血管疾病、癌症及主要慢性病的女性(中位年龄53岁)，所有参与者在入组时提供血样进行Lp(a)测定。此外，研究还纳入23,279名欧洲裔女性的LPA基因rs3798220变异数据，该变异已被确认为Lp(a)升高的遗传标志物。研究采用Cox比例风险模型计算风险比(HR)，并校正年龄、血压、吸烟、饮酒、糖尿病史、激素治疗、LDL-C及高敏C反应蛋白等混杂因素。
研究结果
连续模型下的风险梯度
限制性立方样条分析显示，随着Lp(a)水平升高，主要心血管事件(MACE)与冠心病(CHD)风险呈持续上升趋势。当Lp(a)达到175 mg/dL时，MACE风险较中位数水平(11 mg/dL)升高约80%(HR≈1.8)，CHD风险升高约150%(HR≈2.5)。相比之下，缺血性卒中与心血管死亡的风险上升较为平缓，仅在极高水平时才显现显著差异。
临床阈值与百分位数分组分析
累积发病率曲线显示，Lp(a)≥30 mg/dL或>75th百分位数(约33 mg/dL)的女性，其30年MACE与CHD累积风险显著高于低水平组，且风险随分组升高呈阶梯式递增。具体数据如下：
ACE：与Lp(a)<10 mg/dL相比，≥120 mg/dL组的多变量校正HR为1.54(95%CI：1.24–1.92);与≤50th百分位数(<11 mg/dL)相比，>99th百分位数(≥131 mg/dL)组HR为1.74(95%CI：1.35–2.25)。
CHD：与Lp(a)<10 mg/dL相比，≥120 mg/dL组HR为1.80(95%CI：1.36–2.37);与≤50th百分位数相比，>99th百分位数组HR高达2.06(95%CI：1.49–2.84)。
缺血性卒中：风险升高仅见于极高水平组。Lp(a)≥120 mg/dL组HR为1.41(95%CI：0.93–2.15)，>99th百分位数组HR为1.85(95%CI：1.17–2.93)。值得注意的是，90–120 mg/dL或96th–99th百分位数组未显示卒中风险显著增加。
心血管死亡：Lp(a)≥120 mg/dL组HR为1.63(95%CI：1.16–2.28)，>99th百分位数组HR为1.86(95%CI：1.26–2.72)。
遗传学证据
在欧洲裔女性中，携带LPA rs3798220风险等位基因的杂合子较非携带者Lp(a)中位水平显著升高(82 mg/dL vs 10 mg/dL)，其MACE风险相应增加27%(HR 1.27)。这一孟德尔随机化证据与观察性数据高度一致，强化了Lp(a)与心血管风险之间的因果关联。
预测模型增量价值
将Lp(a)纳入美国心脏协会PREVENT方程后，总CVD与ASCVD的C指数(C index)分别从0.70升至0.71、0.67保持不变，提示Lp(a)在现有综合风险评估模型中的增量预测价值有限。
总结
本研究为临床实践提供了明确的Lp(a)危险分层阈值与筛查策略。研究证实，Lp(a)≥30 mg/dL或>75th百分位数(约33 mg/dL)是识别主要心血管事件与冠心病风险升高的早期警戒线，而≥120 mg/dL或>99th百分位数(≥131 mg/dL)则是缺血性卒中与心血管死亡的更强预测因子。对于占人群1%-2%的极高水平个体，其30年绝对心血管风险增加约10%，这一风险增幅与家族性高胆固醇血症所致风险相当，提示此类人群应接受更为积极的综合管理，包括严格控制血压、LDL-C、戒烟等传统危险因素，并考虑纳入新型Lp(a)靶向治疗的临床试验。
作者在讨论中强调，本研究的核心价值在于通过30年超长随访，首次系统阐明了Lp(a)相关心血管风险的“阈值效应”特征——风险并非随Lp(a)水平升高而线性递增，而是在特定临界点出现显著跃升。这一发现与近期在同一队列发表的研究结论相互印证：高敏C反应蛋白与LDL-C的风险效应贯穿分布全程，而Lp(a)的致病风险主要集中在分布的极端尾部。这种独特的剂量-反应关系模式对筛查策略具有重要启示：即筛查的目的不应是识别所有Lp(a)升高者，而是精准定位那1%-2%的极高风险个体。
基于上述发现，本研究支持在普通人群中开展至少一次性的Lp(a)筛查，以实现早期风险分层与精准预防。当前，尽管生活方式干预与现有降脂药物对Lp(a)的降低作用有限，但随着Lepodisiran、Zerlasiran、Olpasiran等小干扰RNA(siRNA)药物及口服小分子抑制剂Muvalaplin的三期临床试验(HORIZON、SHASTA-2、OCEAN(a)-Outcomes等)陆续推进，针对极高Lp(a)水平人群的特异性降Lp(a)治疗有望在未来几年内进入临床实践。在此之前，对于筛查发现的Lp(a)升高者，尤其是≥120 mg/dL的极高水平个体，严格控制其他可修饰心血管危险因素仍是降低总体风险的核心策略。
参考文献
ORDESTGAARD AT, CHASMAN DI, MOORTHY V,et al. Thirty-Year Risk of Cardiovascular Disease Among Healthy Women According to Clinical Thresholds of Lipoprotein(a)[J]. JAMA Cardiol,2026;11(2):175-185.DOI:10.1001/jamacardio.2025.5043
