疾病格局与治疗困境：
为何不可切除肝癌曾是临床难题
肝细胞癌(HCC)作为全球第六大常见恶性肿瘤和第四大癌症致死原因，其治疗策略的制定始终面临着一个核心挑战，超过50%的患者在确诊时已处于不可切除阶段。根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统，不可切除肝细胞癌(uHCC)主要涵盖中期(BCLC B期，即多结节、无肝外转移、肝功能Child-Pugh A-B级)和晚期(BCLC C期，即伴有大血管侵犯、肝外转移或肿瘤相关症状)两大类别。这一患者群体的预后长期不佳，五年生存率仅为20%左右，严重威胁患者生命健康。
传统治疗模式下，经动脉化疗栓塞术(TACE)作为BCLC B期患者的标准治疗已沿用超过二十年。TACE通过利用肝癌组织主要由肝动脉供血的解剖学特点，将化疗药物与栓塞剂选择性注入肿瘤供血动脉，实现局部高浓度化疗与缺血性坏死的双重杀伤效应。然而，单纯TACE治疗存在显著的疗效天花板效应：一方面，TACE术后肿瘤组织缺氧可诱导血管内皮生长因子(VEGF)表达上调，促进肿瘤血管新生和复发转移;另一方面，对于肿瘤负荷较大、超出“up-to-seven”标准(即肿瘤数量与最大直径之和超过7)或合并门静脉癌栓的患者，TACE的客观缓解率显著下降，且反复操作可能导致肝功能恶化，最终使患者丧失接受后续系统治疗的机会。数据显示，接受TACE治疗的uHCC患者五年生存率仅为26%-35%，中位总生存期(OS)难以突破20个月，临床需求远未得到满足。
系统治疗的范式转移：
从单药靶向到免疫联合靶向的
里程碑突破
2007年索拉非尼的获批开启了uHCC系统治疗的靶向时代，但随后的近十年间，尽管多项Ⅲ期临床试验相继开展，却鲜有阳性结果问世，患者生存获益十分有限。这一僵局直至2017年后才被逐步打破，而真正具有划时代意义的变革发生在2020年——阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合贝伐珠单抗(Bevacizumab)方案的确立彻底重塑了uHCC的一线治疗格局。
基于全球Ⅲ期IMbrave150临床试验的卓越数据，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在OS和无进展生存期(PFS)上均显著优于索拉非尼单药，中位OS达到19.2个月对比13.4个月(HR=0.66，P<0.001)，客观缓解率(ORR)提升至29.8%对比11.3%。这一结果发表于《新英格兰医学杂志》，其权威性迅速转化为全球各大指南的一致推荐，成为uHCC一线治疗的首选标准。该方案的成功不仅验证了免疫检查点抑制剂(ICIs)联合抗血管生成药物这一治疗策略的科学合理性，更重要的是为后续探索TACE与系统治疗的联合应用奠定了坚实的理论基础。
在IMbrave150之后，uHCC系统治疗领域呈现出百花齐放的发展态势。度伐利尤单抗(Durvalumab)联合替西木单抗(Tremelimumab)的STRIDE方案基于HIMALAYAⅢ期研究获批，采用单次高剂量CTLA-4抑制剂联合常规PD-L1抑制剂的独特给药模式，在降低毒性的同时实现了16.4个月的中位OS，且3年OS率达到30.7%，为不能耐受贝伐珠单抗的患者提供了重要替代选择。在中国，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(IBI305)基于ORIENT-32研究获批，成为首个针对中国uHCC患者人群的免疫联合抗血管生成方案，中位OS尚未达到但已显示出显著优于索拉非尼的获益趋势(HR=0.57)。此外，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如仑伐替尼(Lenvatinib)在REFLECT研究中证实非劣效于索拉非尼且PFS显著延长，至今仍是存在贝伐珠单抗使用禁忌(如高出血风险、近期消化道出血史)患者的重要选择。
局部联合系统的协同革命：
TACE联合靶免治疗成为
中晚期肝癌治疗新范式
单纯依赖系统治疗或局部治疗的时代已经过去，多学科整合策略正成为uHCC治疗的主流方向。从生物学机制层面分析，TACE与系统治疗之间存在深刻的协同增效基础：TACE诱导的肿瘤缺血性坏死可触发免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原并上调PD-1/PD-L1表达，从而增强抗肿瘤免疫应答;而抗血管生成药物可逆转TACE术后缺氧诱导的VEGF高表达，实现肿瘤血管正常化，改善药物递送并减轻免疫抑制微环境;ICIs则进一步解除T细胞功能抑制，维持持久的抗肿瘤免疫活性。这三者的有机结合构成了“局部控制+系统激活+微环境重塑”的完整治疗闭环。
大量真实世界研究和回顾性分析为这一策略提供了有力支持。CHANCE001研究显示，TACE联合PD-(L)1抑制剂及分子靶向治疗的三联方案在中晚期uHCC患者中实现中位OS 19.2-22.6个月，显著优于单纯TACE(15.7个月)或单纯系统治疗(15.9个月)。CHANCE2201研究通过目标试验模拟设计进一步证实，对于晚期uHCC患者，TACE联合靶免治疗较单纯靶免治疗具有更优的生存获益。这些来自中国的真实世界证据有力推动了TACE联合系统治疗从经验性应用向循证医学支持的规范化治疗转变。
在这一背景下，两项具有全球影响力的Ⅲ期临床试验，EMERALD-1研究(TACE联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗)和LEAP-012研究(TACE联合仑伐替尼+帕博利珠单抗)相继启动并公布初步结果，证实TACE联合靶免治疗在中期HCC患者中可显著改善PFS，进一步巩固了这一治疗模式的国际地位。然而，这些研究主要纳入肿瘤负荷相对较轻、肝功能良好的中期患者，对于合并大血管侵犯、门静脉主干癌栓或高肿瘤负荷的晚期患者，循证医学证据仍显不足，临床实践中存在显著的治疗空白。
中国方案的全球突破：
CHANCE2005研究重塑
晚期肝癌治疗格局
在经动脉化疗栓塞术(TACE)联合系统治疗这一临床领域，由中国学者主导的CHANCE2005/CARES-005研究实现了重要突破，为不可切除肝细胞癌(uHCC)的治疗贡献了中国方案，其成果正在改变晚期肝癌的治疗模式。
▌研究概况
该研究由东南大学附属中大医院滕皋军院士团队牵头，联合全国22家医院共同开展，是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验，成果于2026年2月发表于国际顶级期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)，标志着首个由国内介入专家自主设计完成的高质量多中心随机对照研究登上国际学术舞台。
研究纳入200例不可切除HCC患者，随机分配至TACE联合卡瑞利珠单抗(200mg静脉输注，每3周一次)和阿帕替尼(250mg口服，每日一次)组(TACE-C-R组)或单纯TACE组，系统治疗于首次TACE术后2周内启动;研究允许既往接受过最多两次TACE治疗或术后复发患者入组，且对门静脉癌栓未作绝对排除，从而纳入了更多临床实践中常见的高危患者。
入组患者特征反映真实临床挑战：90%肿瘤负荷超出“up-to-seven”标准，42%合并大血管侵犯(其中27%为Vp3-4型门静脉主干癌栓)，40%属于CNLC IIIa期(对应BCLC C期无肝外转移)，这一高危人群构成与EMERALD-1、LEAP-012等研究以中期患者为主的设计形成对比，更贴近中国临床实际。
▌核心疗效数据
研究采用复合终点(RECICL 5影像学进展+TACE术后肝功能恶化+TACE失败/难治)作为主要评价标准，较单纯RECIST标准更能反映TACE联合治疗的临床获益。
主要终点结果：中位随访14.3个月，TACE-C-R组的中位无进展生存期(PFS)达到10.8个月，较单纯TACE组的3.2个月延长超过7个月，疾病进展或死亡风险降低66%(HR=0.34，P<0.001)，这一获益幅度在uHCC的TACE联合治疗领域尚属首次，其HR值(0.34)显著优于EMERALD-1和LEAP-012研究(HR均约0.55)。
次要终点全面支持主要结论：基于mRECIST标准评估的中位PFS在TACE-C-R组为8.8个月，显著优于单纯TACE组的3.1个月;至TACE不可治疗进展时间在联合治疗组达到13.7个月，而单纯TACE组仅为3.9个月;RECICL 5标准评估的客观缓解率在TACE-C-R组高达65%，显著优于单纯TACE组的29%，疾病控制率分别为87%和63%，中位缓解持续时间分别为11.4个月和6.9个月;尤为值得关注的是，尽管TACE组中75%的进展患者后续交叉接受了联合治疗，TACE-C-R组仍显示出生存获益趋势，中位总生存期达到24.0个月对比21.5个月，最终总生存分析仍在随访中。
图1 总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线
▌亚组分析与临床价值
在所有预设亚组中，TACE-C-R均显示一致的PFS获益，包括不同年龄、性别、体能状态、BCLC分期、肝功能分级、肿瘤负荷、大血管侵犯状态、门静脉癌栓分型及乙肝感染状态等。
关键突破：对于合并Vp3-4型门静脉主干癌栓，传统治疗“禁区”的患者，TACE-C-R同样显示明确获益，而此类患者在EMERALD-1、LEAP-012及TALENTACE研究中均被排除;这一发现填补了国际指南的证据空白，为合并高危门静脉癌栓的uHCC患者提供了首个有高级别证据支持的治疗方案。
▌安全性特征
TACE-C-R组的不良反应与已知各药物安全性特征相符，未发现新的安全性信号。任意级别治疗相关不良事件发生率在TACE-C-R组为99%，高于单纯TACE组的66%，3级及以上不良事件发生率分别为74.5%和22.3%，这一差异主要源于系统治疗相关的肝酶升高、高血压、血小板减少等可预期的不良反应。最常见3级及以上不良事件为AST升高(30.9%)、ALT升高(24.5%)、高血压(14%)和血小板减少(12%)，通常可通过对症治疗、剂量调整或暂停用药控制;研究共发生3例治疗相关死亡(TACE-C-R组2例，TACE组1例)，总体安全性可接受。
结语
不可切除肝细胞癌的治疗在过去十年间经历了从“束手无策”到“精准破局”的革命性变革。从索拉非尼单药时代的生存瓶颈，到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗确立免疫联合靶向的新标准，再到TACE联合系统治疗实现局部与系统的协同增效，uHCC患者的生存预后已得到实质性改善。CHANCE2005/CARES-005研究的成功不仅为全球uHCC治疗贡献了中国方案，更标志着中国学者、中国药物、中国研究在肝癌这一重大疑难疾病领域的跨越。展望未来，随着精准医学理念的深入、新型治疗手段的涌现以及多学科协作模式的成熟，uHCC有望逐步从“不可治愈”的致死性疾病转变为“可长期管理”的慢性病。
参考文献
[1]ZHU HD, FAN WJ, ZHAO C,et al. Transarterial chemoembolization combined with camrelizumab and rivoceranib for unresectable hepatocellular carcinoma (chance2005/cares-005): a randomized phase IItrial[J]. J Clin Oncol,2026:JCO2501796.DOI:10.1200/JCO-25-01796.
[2]SILK T, SILK M, WU J.Up to seven criteria in selection of systemic therapy for hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol,2022;28(23):2561-2568.DOI:10.3748/wjg.v28.i23.2561.
[3]YANG C, ZHANG H, ZHANG L,et al. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2023;20(4):203-222.DOI:10.1038/s41575-022-00704-9.
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疾病格局与治疗困境：
为何不可切除肝癌曾是临床难题
肝细胞癌(HCC)作为全球第六大常见恶性肿瘤和第四大癌症致死原因，其治疗策略的制定始终面临着一个核心挑战，超过50%的患者在确诊时已处于不可切除阶段。根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统，不可切除肝细胞癌(uHCC)主要涵盖中期(BCLC B期，即多结节、无肝外转移、肝功能Child-Pugh A-B级)和晚期(BCLC C期，即伴有大血管侵犯、肝外转移或肿瘤相关症状)两大类别。这一患者群体的预后长期不佳，五年生存率仅为20%左右，严重威胁患者生命健康。
传统治疗模式下，经动脉化疗栓塞术(TACE)作为BCLC B期患者的标准治疗已沿用超过二十年。TACE通过利用肝癌组织主要由肝动脉供血的解剖学特点，将化疗药物与栓塞剂选择性注入肿瘤供血动脉，实现局部高浓度化疗与缺血性坏死的双重杀伤效应。然而，单纯TACE治疗存在显著的疗效天花板效应：一方面，TACE术后肿瘤组织缺氧可诱导血管内皮生长因子(VEGF)表达上调，促进肿瘤血管新生和复发转移;另一方面，对于肿瘤负荷较大、超出“up-to-seven”标准(即肿瘤数量与最大直径之和超过7)或合并门静脉癌栓的患者，TACE的客观缓解率显著下降，且反复操作可能导致肝功能恶化，最终使患者丧失接受后续系统治疗的机会。数据显示，接受TACE治疗的uHCC患者五年生存率仅为26%-35%，中位总生存期(OS)难以突破20个月，临床需求远未得到满足。
系统治疗的范式转移：
从单药靶向到免疫联合靶向的
里程碑突破
2007年索拉非尼的获批开启了uHCC系统治疗的靶向时代，但随后的近十年间，尽管多项Ⅲ期临床试验相继开展，却鲜有阳性结果问世，患者生存获益十分有限。这一僵局直至2017年后才被逐步打破，而真正具有划时代意义的变革发生在2020年——阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合贝伐珠单抗(Bevacizumab)方案的确立彻底重塑了uHCC的一线治疗格局。
基于全球Ⅲ期IMbrave150临床试验的卓越数据，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在OS和无进展生存期(PFS)上均显著优于索拉非尼单药，中位OS达到19.2个月对比13.4个月(HR=0.66，P<0.001)，客观缓解率(ORR)提升至29.8%对比11.3%。这一结果发表于《新英格兰医学杂志》，其权威性迅速转化为全球各大指南的一致推荐，成为uHCC一线治疗的首选标准。该方案的成功不仅验证了免疫检查点抑制剂(ICIs)联合抗血管生成药物这一治疗策略的科学合理性，更重要的是为后续探索TACE与系统治疗的联合应用奠定了坚实的理论基础。
在IMbrave150之后，uHCC系统治疗领域呈现出百花齐放的发展态势。度伐利尤单抗(Durvalumab)联合替西木单抗(Tremelimumab)的STRIDE方案基于HIMALAYAⅢ期研究获批，采用单次高剂量CTLA-4抑制剂联合常规PD-L1抑制剂的独特给药模式，在降低毒性的同时实现了16.4个月的中位OS，且3年OS率达到30.7%，为不能耐受贝伐珠单抗的患者提供了重要替代选择。在中国，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(IBI305)基于ORIENT-32研究获批，成为首个针对中国uHCC患者人群的免疫联合抗血管生成方案，中位OS尚未达到但已显示出显著优于索拉非尼的获益趋势(HR=0.57)。此外，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如仑伐替尼(Lenvatinib)在REFLECT研究中证实非劣效于索拉非尼且PFS显著延长，至今仍是存在贝伐珠单抗使用禁忌(如高出血风险、近期消化道出血史)患者的重要选择。
局部联合系统的协同革命：
TACE联合靶免治疗成为
中晚期肝癌治疗新范式
单纯依赖系统治疗或局部治疗的时代已经过去，多学科整合策略正成为uHCC治疗的主流方向。从生物学机制层面分析，TACE与系统治疗之间存在深刻的协同增效基础：TACE诱导的肿瘤缺血性坏死可触发免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原并上调PD-1/PD-L1表达，从而增强抗肿瘤免疫应答;而抗血管生成药物可逆转TACE术后缺氧诱导的VEGF高表达，实现肿瘤血管正常化，改善药物递送并减轻免疫抑制微环境;ICIs则进一步解除T细胞功能抑制，维持持久的抗肿瘤免疫活性。这三者的有机结合构成了“局部控制+系统激活+微环境重塑”的完整治疗闭环。
大量真实世界研究和回顾性分析为这一策略提供了有力支持。CHANCE001研究显示，TACE联合PD-(L)1抑制剂及分子靶向治疗的三联方案在中晚期uHCC患者中实现中位OS 19.2-22.6个月，显著优于单纯TACE(15.7个月)或单纯系统治疗(15.9个月)。CHANCE2201研究通过目标试验模拟设计进一步证实，对于晚期uHCC患者，TACE联合靶免治疗较单纯靶免治疗具有更优的生存获益。这些来自中国的真实世界证据有力推动了TACE联合系统治疗从经验性应用向循证医学支持的规范化治疗转变。
在这一背景下，两项具有全球影响力的Ⅲ期临床试验，EMERALD-1研究(TACE联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗)和LEAP-012研究(TACE联合仑伐替尼+帕博利珠单抗)相继启动并公布初步结果，证实TACE联合靶免治疗在中期HCC患者中可显著改善PFS，进一步巩固了这一治疗模式的国际地位。然而，这些研究主要纳入肿瘤负荷相对较轻、肝功能良好的中期患者，对于合并大血管侵犯、门静脉主干癌栓或高肿瘤负荷的晚期患者，循证医学证据仍显不足，临床实践中存在显著的治疗空白。
中国方案的全球突破：
CHANCE2005研究重塑
晚期肝癌治疗格局
在经动脉化疗栓塞术(TACE)联合系统治疗这一临床领域，由中国学者主导的CHANCE2005/CARES-005研究实现了重要突破，为不可切除肝细胞癌(uHCC)的治疗贡献了中国方案，其成果正在改变晚期肝癌的治疗模式。
▌研究概况
该研究由东南大学附属中大医院滕皋军院士团队牵头，联合全国22家医院共同开展，是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验，成果于2026年2月发表于国际顶级期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)，标志着首个由国内介入专家自主设计完成的高质量多中心随机对照研究登上国际学术舞台。
研究纳入200例不可切除HCC患者，随机分配至TACE联合卡瑞利珠单抗(200mg静脉输注，每3周一次)和阿帕替尼(250mg口服，每日一次)组(TACE-C-R组)或单纯TACE组，系统治疗于首次TACE术后2周内启动;研究允许既往接受过最多两次TACE治疗或术后复发患者入组，且对门静脉癌栓未作绝对排除，从而纳入了更多临床实践中常见的高危患者。
入组患者特征反映真实临床挑战：90%肿瘤负荷超出“up-to-seven”标准，42%合并大血管侵犯(其中27%为Vp3-4型门静脉主干癌栓)，40%属于CNLC IIIa期(对应BCLC C期无肝外转移)，这一高危人群构成与EMERALD-1、LEAP-012等研究以中期患者为主的设计形成对比，更贴近中国临床实际。
▌核心疗效数据
研究采用复合终点(RECICL 5影像学进展+TACE术后肝功能恶化+TACE失败/难治)作为主要评价标准，较单纯RECIST标准更能反映TACE联合治疗的临床获益。
主要终点结果：中位随访14.3个月，TACE-C-R组的中位无进展生存期(PFS)达到10.8个月，较单纯TACE组的3.2个月延长超过7个月，疾病进展或死亡风险降低66%(HR=0.34，P<0.001)，这一获益幅度在uHCC的TACE联合治疗领域尚属首次，其HR值(0.34)显著优于EMERALD-1和LEAP-012研究(HR均约0.55)。
次要终点全面支持主要结论：基于mRECIST标准评估的中位PFS在TACE-C-R组为8.8个月，显著优于单纯TACE组的3.1个月;至TACE不可治疗进展时间在联合治疗组达到13.7个月，而单纯TACE组仅为3.9个月;RECICL 5标准评估的客观缓解率在TACE-C-R组高达65%，显著优于单纯TACE组的29%，疾病控制率分别为87%和63%，中位缓解持续时间分别为11.4个月和6.9个月;尤为值得关注的是，尽管TACE组中75%的进展患者后续交叉接受了联合治疗，TACE-C-R组仍显示出生存获益趋势，中位总生存期达到24.0个月对比21.5个月，最终总生存分析仍在随访中。
图1 总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线
▌亚组分析与临床价值
在所有预设亚组中，TACE-C-R均显示一致的PFS获益，包括不同年龄、性别、体能状态、BCLC分期、肝功能分级、肿瘤负荷、大血管侵犯状态、门静脉癌栓分型及乙肝感染状态等。
关键突破：对于合并Vp3-4型门静脉主干癌栓，传统治疗“禁区”的患者，TACE-C-R同样显示明确获益，而此类患者在EMERALD-1、LEAP-012及TALENTACE研究中均被排除;这一发现填补了国际指南的证据空白，为合并高危门静脉癌栓的uHCC患者提供了首个有高级别证据支持的治疗方案。
▌安全性特征
TACE-C-R组的不良反应与已知各药物安全性特征相符，未发现新的安全性信号。任意级别治疗相关不良事件发生率在TACE-C-R组为99%，高于单纯TACE组的66%，3级及以上不良事件发生率分别为74.5%和22.3%，这一差异主要源于系统治疗相关的肝酶升高、高血压、血小板减少等可预期的不良反应。最常见3级及以上不良事件为AST升高(30.9%)、ALT升高(24.5%)、高血压(14%)和血小板减少(12%)，通常可通过对症治疗、剂量调整或暂停用药控制;研究共发生3例治疗相关死亡(TACE-C-R组2例，TACE组1例)，总体安全性可接受。
结语
不可切除肝细胞癌的治疗在过去十年间经历了从“束手无策”到“精准破局”的革命性变革。从索拉非尼单药时代的生存瓶颈，到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗确立免疫联合靶向的新标准，再到TACE联合系统治疗实现局部与系统的协同增效，uHCC患者的生存预后已得到实质性改善。CHANCE2005/CARES-005研究的成功不仅为全球uHCC治疗贡献了中国方案，更标志着中国学者、中国药物、中国研究在肝癌这一重大疑难疾病领域的跨越。展望未来，随着精准医学理念的深入、新型治疗手段的涌现以及多学科协作模式的成熟，uHCC有望逐步从“不可治愈”的致死性疾病转变为“可长期管理”的慢性病。
参考文献
[1]ZHU HD, FAN WJ, ZHAO C,et al. Transarterial chemoembolization combined with camrelizumab and rivoceranib for unresectable hepatocellular carcinoma (chance2005/cares-005): a randomized phase IItrial[J]. J Clin Oncol,2026:JCO2501796.DOI:10.1200/JCO-25-01796.
[2]SILK T, SILK M, WU J.Up to seven criteria in selection of systemic therapy for hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol,2022;28(23):2561-2568.DOI:10.3748/wjg.v28.i23.2561.
[3]YANG C, ZHANG H, ZHANG L,et al. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2023;20(4):203-222.DOI:10.1038/s41575-022-00704-9.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
