炎症性肠病生物制剂
何时能“减停”?
抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)药物作为中重度炎症性肠病(IBD)治疗的里程碑式突破，在过去二十余年间彻底改变了溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)的疾病管理格局。这类药物不仅能够有效诱导并维持临床缓解，促进黏膜愈合，更能改善患者的长期预后，降低住院率和手术风险。然而，随着治疗周期的延长，长期用药带来的安全性隐患与经济负担日益凸显——机会性感染风险、恶性肿瘤潜在关联，以及高昂的治疗费用，使得“能否在合适的时机停用anti-TNF”成为临床医生和患者共同关注的核心议题。
图源：CMT
问题的关键在于，哪些患者可以安全地停用anti-TNF?停用后的复发风险究竟有多高?一旦复发，重新用药是否仍然有效?这些问题的答案，直接关系到治疗策略的精准制定与患者生活质量的优化。
EXIT试验：
为“精准减药”提供高级别循证依据
西班牙GETECCU研究团队开展的EXIT试验是一项具有里程碑意义的四盲、随机、安慰剂对照、多中心临床试验，其研究成果发表于国际权威期刊Gut，为IBD缓解期患者的anti-TNF停用策略提供了迄今为止最为严谨的科学证据。
研究仅纳入处于深度缓解状态的IBD患者——要求临床缓解持续时间超过6个月，内镜下无显著病变(CD患者SES-CD评分排除深溃疡或广泛浅表溃疡，UC患者Mayo内镜评分排除重度活动)，且磁共振小肠造影(MRE)未见明显影像学活动征象。更为重要的是，研究排除了所有已知的复发高危因素：有既往因IBD接受肠切除手术史、anti-TNF剂量强化史，以及未联合免疫抑制剂治疗的患者均未被纳入。EXIT试验要求所有入组患者持续稳定使用硫唑嘌呤等免疫抑制剂至少3个月，并在整个研究期间维持该治疗方案，从而单独评估anti-TNF撤药的净效应。患者、临床医生、数据管理员和统计分析师均对分组情况保持盲态，仅药房人员和负责给药的护士知晓实际治疗方案。这种设计有效避免了开放标签试验中常见的观察偏倚和安慰剂效应，确保了研究结论的客观性。
研究共纳入140例IBD患者(UC和CD各约占50%，英夫利昔单抗和阿达木单抗使用者比例相当)，按1:1随机分配至维持治疗组(MA，继续anti-TNF+免疫抑制剂)或撤药组(WA，安慰剂+免疫抑制剂)。主要终点为12个月持续临床缓解率。
长期随访研究疗效验证
鉴于IBD的慢性复发性本质，12个月的观察周期显然不足以回答“撤药策略的长期结局”这一关键问题。为此，GETECCU团队进一步开展了EXIT长期随访研究(EXIT Long-Term Study)，对完成原始试验的患者进行延伸观察，中位随访时间延长至撤药组26个月、维持治疗组12个月(因试验结束后多数维持治疗组患者根据临床判断选择停用anti-TNF，反映了真实临床实践)，研究结果发表于Alimentary Pharmacology Therapeutics。
▌长期复发率：撤药与维持治疗依然相当
在长期观察期内，撤药组47%(95%CI34%-60%)的患者出现复发，维持治疗组35%(95%CI23%-48%)的患者出现复发，累积复发率曲线在整个随访期间保持平行，差异无统计学意义(P=0.3)。这一结果有力证实，在严格筛选的低危患者中，anti-TNF撤药策略的长期疗效与持续维持治疗相当，且复发多发生在撤药后的前12-24个月内。
更为细致的时间分层分析显示：撤药组6个月、12个月、24个月累积复发率分别为11%、16%、39%;维持治疗组对应时间点为3%、8%、47%。两组复发的时间分布模式相似，均呈现早期相对平稳、后期逐渐累积的特征，提示疾病自然病程而非撤药本身主导了复发风险。
▌复发后的再治疗，疗效确切，策略成功率高
对于考虑撤药的临床医生而言，“一旦复发能否重新控制病情”是决定策略可行性的关键考量。EXIT长期研究对此提供了令人信服的答案。
在撤药后复发的29例患者中，26例(90%)选择重新启动原anti-TNF治疗(绝大多数为英夫利昔单抗)，其中18例(69%)成功重获临床缓解。随访至研究终点时，16例(62%)患者仍维持缓解并继续anti-TNF治疗，定义为“再治疗策略成功”;仅10例(38%)因原发无应答、继发失应答或不良事件而再次停药。
这一“再治疗成功率”与既往文献报道的80%缓解再诱导率相符，证实即使在长期缓解后撤药，多数患者仍能对原药物产生良好应答。值得注意的是，再治疗失败的患者中，男性性别和既往anti-TNF剂量强化史是潜在危险因素，提示临床医生在制定撤药决策时需综合评估患者特征。
▌预测复发的关键生物标志物
在多因素Cox回归分析中，基线粪钙卫蛋白(FC)>250μg/g是预测复发的唯一独立危险因素(HR=3.94，95%CI1.92-8.06，P<0.0001)，其预测价值远超年龄、病程、anti-TNF治疗时长、吸烟状态、IBD类型等其他临床变量。
这一发现具有重要的临床实践指导意义，FC作为无创、经济、可重复的生物标志物，能够有效识别撤药后复发的高危患者。对于FC持续升高的患者，即使临床症状稳定，也应谨慎考虑撤药或加强监测频率;而对于FC持续低水平的患者，撤药决策可更为积极。研究建议，在anti-TNF撤药后的首年内(复发高峰期)，应实施更为密集的FC监测策略，以及时发现亚临床炎症活动并干预。
为何EXIT结果更具参考价值?
差异的根源，并明确EXIT结果的适用场景。
HAYABUSA试验(日本，2021)：纳入英夫利昔单抗治疗的UC患者，仅要求14周的治疗史和6个月临床缓解，且35%撤药组患者未联合免疫抑制剂。结果显示撤药组48周缓解率显著低于维持组(54% vs 80%)。该研究因入组标准宽松、免疫抑制剂使用不足，导致撤药组复发率偏高，结论外推性受限。
TOP-IT试验(丹麦，2022)：纳入英夫利昔单抗治疗的CD患者，允许既往剂量强化史和肠切除史，且近半数患者未使用免疫抑制剂。结果显示撤药组48周复发率高达49%，而维持组无复发。该研究纳入了多项复发高危因素，反映的是“非选择性撤药”的风险，而非优化筛选后的结局。
ARE试验(法国，2023)：纳入英夫利昔单抗+免疫抑制剂联合治疗的CD患者，允许基线存在溃疡病变和既往肠切除史，且为开放标签设计。结果显示英夫利昔单抗撤药组2年复发率36%，显著高于联合维持组(14%)和免疫抑制剂撤药组(10%)。该研究因纳入内镜活动患者和开放标签设计，可能高估了撤药风险。
相比之下，EXIT试验通过严格的低危患者筛选、统一的免疫抑制剂维持，以及四盲设计，最大程度还原了“理想撤药候选人”的真实结局，其结论对于指导临床决策具有更高的参考价值。研究证实，当排除了已知高危因素后，anti-TNF撤药本身并不显著增加复发风险，挑战了“一旦使用必须终身维持”的传统观念。
总结
XIT试验及其长期随访研究为IBD缓解期患者的anti-TNF撤药策略提供了高质量的循证医学证据。核心结论可概括为：在严格筛选的低危患者中(深度缓解、无高危因素、维持免疫抑制剂治疗)，anti-TNF撤药后的短期和长期复发率与持续维持治疗相当，且多数复发患者可通过再治疗成功控制病情，粪钙卫蛋白是预测复发的关键生物标志物。
这一研究进展标志着IBD治疗理念从“终身维持”向“精准降阶梯”的重要转变。然而，需要强调的是，anti-TNF撤药并非适用于所有患者，其成功实施依赖于严格的患者筛选、规范的撤药流程，以及密切的随访监测。临床医生应在充分评估个体风险-获益比的基础上，与患者共同制定个性化的治疗决策。
未来研究方向包括：探索FC动态变化模式对复发的预测价值、开发整合多组学数据的复发风险预测模型，以及评估新型生物制剂(如抗整合素、抗IL-12/23)的撤药可行性。随着精准医学理念的深入，相信更多IBD患者将在保证疾病控制的前提下，实现治疗负担的最小化和生活质量的最大化。
参考文献
[1]GISBERT JP, DONDAY MG, RIESTRA S,et al. Withdrawal of antitumour necrosis factor in inflammatory bowel disease patients in remission: a randomised placebo-controlled clinical trial of GETECCU[J]. Gut,2025;74(3):387-396.DOI:10.1136/gutjnl-2024-333385.
[2]CASANOVA MJ, RUBÍN DE CÉLIX C, RIESTRA S,et al. Long-Term Outcomes Following Withdrawal of Anti-Tumour Necrosis Factor Treatment in Inflammatory Bowel Disease Patients in Remission: The Exit Long-Term Study of GETECCU[J]. Aliment Pharmacol Ther,2025;62(1):59-71.DOI:10.1111/apt.70172.
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炎症性肠病生物制剂
何时能“减停”?
抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)药物作为中重度炎症性肠病(IBD)治疗的里程碑式突破，在过去二十余年间彻底改变了溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)的疾病管理格局。这类药物不仅能够有效诱导并维持临床缓解，促进黏膜愈合，更能改善患者的长期预后，降低住院率和手术风险。然而，随着治疗周期的延长，长期用药带来的安全性隐患与经济负担日益凸显——机会性感染风险、恶性肿瘤潜在关联，以及高昂的治疗费用，使得“能否在合适的时机停用anti-TNF”成为临床医生和患者共同关注的核心议题。
图源：CMT
问题的关键在于，哪些患者可以安全地停用anti-TNF?停用后的复发风险究竟有多高?一旦复发，重新用药是否仍然有效?这些问题的答案，直接关系到治疗策略的精准制定与患者生活质量的优化。
EXIT试验：
为“精准减药”提供高级别循证依据
西班牙GETECCU研究团队开展的EXIT试验是一项具有里程碑意义的四盲、随机、安慰剂对照、多中心临床试验，其研究成果发表于国际权威期刊Gut，为IBD缓解期患者的anti-TNF停用策略提供了迄今为止最为严谨的科学证据。
研究仅纳入处于深度缓解状态的IBD患者——要求临床缓解持续时间超过6个月，内镜下无显著病变(CD患者SES-CD评分排除深溃疡或广泛浅表溃疡，UC患者Mayo内镜评分排除重度活动)，且磁共振小肠造影(MRE)未见明显影像学活动征象。更为重要的是，研究排除了所有已知的复发高危因素：有既往因IBD接受肠切除手术史、anti-TNF剂量强化史，以及未联合免疫抑制剂治疗的患者均未被纳入。EXIT试验要求所有入组患者持续稳定使用硫唑嘌呤等免疫抑制剂至少3个月，并在整个研究期间维持该治疗方案，从而单独评估anti-TNF撤药的净效应。患者、临床医生、数据管理员和统计分析师均对分组情况保持盲态，仅药房人员和负责给药的护士知晓实际治疗方案。这种设计有效避免了开放标签试验中常见的观察偏倚和安慰剂效应，确保了研究结论的客观性。
研究共纳入140例IBD患者(UC和CD各约占50%，英夫利昔单抗和阿达木单抗使用者比例相当)，按1:1随机分配至维持治疗组(MA，继续anti-TNF+免疫抑制剂)或撤药组(WA，安慰剂+免疫抑制剂)。主要终点为12个月持续临床缓解率。
长期随访研究疗效验证
鉴于IBD的慢性复发性本质，12个月的观察周期显然不足以回答“撤药策略的长期结局”这一关键问题。为此，GETECCU团队进一步开展了EXIT长期随访研究(EXIT Long-Term Study)，对完成原始试验的患者进行延伸观察，中位随访时间延长至撤药组26个月、维持治疗组12个月(因试验结束后多数维持治疗组患者根据临床判断选择停用anti-TNF，反映了真实临床实践)，研究结果发表于Alimentary Pharmacology Therapeutics。
▌长期复发率：撤药与维持治疗依然相当
在长期观察期内，撤药组47%(95%CI34%-60%)的患者出现复发，维持治疗组35%(95%CI23%-48%)的患者出现复发，累积复发率曲线在整个随访期间保持平行，差异无统计学意义(P=0.3)。这一结果有力证实，在严格筛选的低危患者中，anti-TNF撤药策略的长期疗效与持续维持治疗相当，且复发多发生在撤药后的前12-24个月内。
更为细致的时间分层分析显示：撤药组6个月、12个月、24个月累积复发率分别为11%、16%、39%;维持治疗组对应时间点为3%、8%、47%。两组复发的时间分布模式相似，均呈现早期相对平稳、后期逐渐累积的特征，提示疾病自然病程而非撤药本身主导了复发风险。
▌复发后的再治疗，疗效确切，策略成功率高
对于考虑撤药的临床医生而言，“一旦复发能否重新控制病情”是决定策略可行性的关键考量。EXIT长期研究对此提供了令人信服的答案。
在撤药后复发的29例患者中，26例(90%)选择重新启动原anti-TNF治疗(绝大多数为英夫利昔单抗)，其中18例(69%)成功重获临床缓解。随访至研究终点时，16例(62%)患者仍维持缓解并继续anti-TNF治疗，定义为“再治疗策略成功”;仅10例(38%)因原发无应答、继发失应答或不良事件而再次停药。
这一“再治疗成功率”与既往文献报道的80%缓解再诱导率相符，证实即使在长期缓解后撤药，多数患者仍能对原药物产生良好应答。值得注意的是，再治疗失败的患者中，男性性别和既往anti-TNF剂量强化史是潜在危险因素，提示临床医生在制定撤药决策时需综合评估患者特征。
▌预测复发的关键生物标志物
在多因素Cox回归分析中，基线粪钙卫蛋白(FC)>250μg/g是预测复发的唯一独立危险因素(HR=3.94，95%CI1.92-8.06，P<0.0001)，其预测价值远超年龄、病程、anti-TNF治疗时长、吸烟状态、IBD类型等其他临床变量。
这一发现具有重要的临床实践指导意义，FC作为无创、经济、可重复的生物标志物，能够有效识别撤药后复发的高危患者。对于FC持续升高的患者，即使临床症状稳定，也应谨慎考虑撤药或加强监测频率;而对于FC持续低水平的患者，撤药决策可更为积极。研究建议，在anti-TNF撤药后的首年内(复发高峰期)，应实施更为密集的FC监测策略，以及时发现亚临床炎症活动并干预。
为何EXIT结果更具参考价值?
差异的根源，并明确EXIT结果的适用场景。
HAYABUSA试验(日本，2021)：纳入英夫利昔单抗治疗的UC患者，仅要求14周的治疗史和6个月临床缓解，且35%撤药组患者未联合免疫抑制剂。结果显示撤药组48周缓解率显著低于维持组(54% vs 80%)。该研究因入组标准宽松、免疫抑制剂使用不足，导致撤药组复发率偏高，结论外推性受限。
TOP-IT试验(丹麦，2022)：纳入英夫利昔单抗治疗的CD患者，允许既往剂量强化史和肠切除史，且近半数患者未使用免疫抑制剂。结果显示撤药组48周复发率高达49%，而维持组无复发。该研究纳入了多项复发高危因素，反映的是“非选择性撤药”的风险，而非优化筛选后的结局。
ARE试验(法国，2023)：纳入英夫利昔单抗+免疫抑制剂联合治疗的CD患者，允许基线存在溃疡病变和既往肠切除史，且为开放标签设计。结果显示英夫利昔单抗撤药组2年复发率36%，显著高于联合维持组(14%)和免疫抑制剂撤药组(10%)。该研究因纳入内镜活动患者和开放标签设计，可能高估了撤药风险。
相比之下，EXIT试验通过严格的低危患者筛选、统一的免疫抑制剂维持，以及四盲设计，最大程度还原了“理想撤药候选人”的真实结局，其结论对于指导临床决策具有更高的参考价值。研究证实，当排除了已知高危因素后，anti-TNF撤药本身并不显著增加复发风险，挑战了“一旦使用必须终身维持”的传统观念。
总结
XIT试验及其长期随访研究为IBD缓解期患者的anti-TNF撤药策略提供了高质量的循证医学证据。核心结论可概括为：在严格筛选的低危患者中(深度缓解、无高危因素、维持免疫抑制剂治疗)，anti-TNF撤药后的短期和长期复发率与持续维持治疗相当，且多数复发患者可通过再治疗成功控制病情，粪钙卫蛋白是预测复发的关键生物标志物。
这一研究进展标志着IBD治疗理念从“终身维持”向“精准降阶梯”的重要转变。然而，需要强调的是，anti-TNF撤药并非适用于所有患者，其成功实施依赖于严格的患者筛选、规范的撤药流程，以及密切的随访监测。临床医生应在充分评估个体风险-获益比的基础上，与患者共同制定个性化的治疗决策。
未来研究方向包括：探索FC动态变化模式对复发的预测价值、开发整合多组学数据的复发风险预测模型，以及评估新型生物制剂(如抗整合素、抗IL-12/23)的撤药可行性。随着精准医学理念的深入，相信更多IBD患者将在保证疾病控制的前提下，实现治疗负担的最小化和生活质量的最大化。
参考文献
[1]GISBERT JP, DONDAY MG, RIESTRA S,et al. Withdrawal of antitumour necrosis factor in inflammatory bowel disease patients in remission: a randomised placebo-controlled clinical trial of GETECCU[J]. Gut,2025;74(3):387-396.DOI:10.1136/gutjnl-2024-333385.
[2]CASANOVA MJ, RUBÍN DE CÉLIX C, RIESTRA S,et al. Long-Term Outcomes Following Withdrawal of Anti-Tumour Necrosis Factor Treatment in Inflammatory Bowel Disease Patients in Remission: The Exit Long-Term Study of GETECCU[J]. Aliment Pharmacol Ther,2025;62(1):59-71.DOI:10.1111/apt.70172.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
