阿司匹林作为人类历史上最经典的抗血小板药物，其临床应用已跨越一个多世纪。然而，随着血脂管理理念的深刻变革，特别是脂蛋白(a) [Lp(a)] 这一独立危险因素的确立，阿司匹林在动脉粥样硬化防治中的角色正在被重新审视。
一、阿司匹林如何发挥抗血栓作用
阿司匹林预防动脉粥样血栓形成的分子机制主要涉及对前列腺素G/H合酶-1的不可逆抑制。该酶催化前列腺素生物合成的第一步，将花生四烯酸转化为PGG₂和PGH₂。低剂量阿司匹林(75-100mg/日)选择性乙酰化该酶活性位点下方的丝氨酸残基(Ser-529)，阻断血小板COX-1活性，从而减少血栓素A₂的生成。血栓素A₂是强效的血小板激动剂和血管收缩剂，其与血小板膜上TP受体的相互作用构成血小板激活的重要通路。
由于酶乙酰化的不可逆性，重复每日给药产生累积抑制效应。单次口服给药后抑制血小板COX-1 50%所需的剂量为26mg，而重复每日给药后降至约3mg。这一特性确保低剂量下即可实现对血栓素A₂生物合成的完全抑制。
与P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)不同，阿司匹林抑制的是血小板产物血栓素A₂的生成，而非直接阻断受体。通过测定尿中11-脱氢-血栓素B₂可评估体内血栓素A₂生物合成，为识别阿司匹林可能特别有效的临床场景提供生物标志物。
二、阿司匹林与LDL-C
低密度脂蛋白胆固醇是动脉粥样硬化性心血管疾病的因果性危险因素。然而，针对LDL-C降低治疗的随机对照试验未能显示对钙化性主动脉瓣疾病的获益，钙化性主动脉瓣疾病是目前唯一没有预防性治疗的心血管疾病。
2026年发表的MESA研究纳入6598名参与者，经过中位8.9年随访评估主动脉瓣钙化发生率，以及中位16.7年随访评估重度主动脉瓣狭窄发生率。该研究发现，对于LDL-C升高的参与者，常规阿司匹林使用与主动脉瓣钙化发生率之间未观察到显著关联：LDL-C≥130mg/dL时风险比为1.02(95%CI：0.66-1.58，表1)，LDL-C≥160mg/dL时风险比为1.51(95%CI：0.53-4.28)。同样，与重度主动脉瓣狭窄发生率之间也无显著关联：LDL-C≥100mg/dL时风险比为0.70(95%CI：0.39-1.26)，LDL-C≥130mg/dL时风险比为0.46(95%CI：0.14-1.47)。
表1 规律使用阿司匹林与主动脉瓣钙化事件的多变量关联性分析
这一中性结果提示，LDL-C相关的动脉粥样硬化机制可能主要依赖于胆固醇负荷本身，而非血小板激活通路。单纯抑制血小板功能可能不足以阻断钙化性瓣膜疾病的进展。
三、阿司匹林与脂蛋白(a)
1.脂蛋白(a)的病理生理学特征
脂蛋白(a)由LDL样颗粒与载脂蛋白(a)通过二硫键共价结合而成。除致动脉粥样硬化特性外，脂蛋白(a)还具有抗纤维蛋白溶解和促炎特性。体外研究显示，脂蛋白(a)和重组载脂蛋白(a)诱导血小板聚集的能力强于LDL-C。血小板在钙化性主动脉瓣疾病病理生物学中尤为重要，因其通过血小板诱导的成骨通路激活加速纤维钙化沉积。
流行病学数据显示，脂蛋白(a)与钙化性主动脉瓣疾病的关联最强：脂蛋白(a)每升高50mg/dL，主动脉瓣钙化存在风险增加1.5-2倍;经过近十年随访，脂蛋白(a)升高个体发生主动脉瓣钙化的风险升高2.5倍。
2.MESA研究的核心结果
A研究最显著的发现是阿司匹林使用与脂蛋白(a)水平之间存在效应修饰作用。
(1)对于主动脉瓣钙化风险
脂蛋白(a)≥75mg/dL人群中，常规阿司匹林使用与主动脉瓣钙化发生率降低相关，风险比为0.42(95%CI：0.19-0.93)，即风险降低58%;
脂蛋白(a)≥100mg/dL人群中，风险比为0.17(95%CI：0.04-0.67)，即风险降低83%。
脂蛋白(a)<50mg/dL人群中未观察到显著关联。
(2)对于重度主动脉瓣狭窄风险
脂蛋白(a)≥50mg/dL人群中，风险比为0.13(95%CI：0.04-0.47)，即风险降低87%;
脂蛋白(a)≥75mg/dL人群中，风险比为0.02(95%CI：0.001-0.29)，即风险降低98%(表2)。
该研究首次在前瞻性队列研究中证实阿司匹林对钙化性主动脉瓣疾病的预防作用，且该作用特异性局限于高脂蛋白(a)人群。与LDL-C分层分析的阴性结果形成对比，提示阿司匹林的获益机制与其抗血小板作用相关。
表2 规律使用阿司匹林与严重主动脉瓣狭窄的多变量关联性分析
3.机制阐释
研究作者提出，脂蛋白(a)的抗纤维蛋白溶解特性意味着阿司匹林可能通过抑制血小板激活，在高脂蛋白(a)个体中产生心血管获益。具体机制可能涉及：阿司匹林通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶，阻止脂蛋白(a)介导的微血栓形成于主动脉瓣叶;p38丝裂原活化蛋白激酶抑制可减少脂蛋白(a)介导的主动脉瓣间质细胞钙化。
未在LDL-C分层中观察到显著关联，进一步支持阿司匹林-脂蛋白(a)-促血栓形成病理生理学的特异性关联。
四、临床应用启示
1.二级预防
基于大量随机对照试验，长期阿司匹林治疗对后续心肌梗死、卒中或血管性死亡风险具有明确获益。ISIS-2研究显示，急性心肌梗死患者每日162.5mg阿司匹林使5周血管死亡率降低23%，非致死性再梗死降低49%，非致死性卒中降低46%。不稳定型冠心病患者中，阿司匹林治疗使死亡或心肌梗死概率降低约50%。长期治疗的相对效应一致，风险降低幅度为20%-25%。最低有效日剂量为50-100mg，无证据表明更高剂量更有效。
2.一级预防
ASPREE试验纳入19114名健康老年人，显示低剂量阿司匹林未显著降低心血管风险(HR=0.95，95%CI：0.83-1.08)。然而，当分析限定于传统复合终点(致死性冠心病、非致死性心肌梗死或致死/非致死性缺血性卒中)时，风险比为0.89(95%CI：0.77-1.03)。
当前证据支持：对于10年心血管风险>10%且无出血高危因素的个体，可考虑阿司匹林一级预防;对于脂蛋白(a)≥50mg/dL的个体，基于MESA研究，阿司匹林的获益风险比可能更有利，但需随机对照试验验证。
3.特殊人群
体重与剂型：体重>120kg或体重指数>35kg/m²的个体，部分肠溶制剂生物利用度较低，应优先选择普通片。
血小板更新率增快：骨髓增殖性肿瘤或心脏术后等情况下，建议将给药间隔从24小时缩短至12小时，而非加倍日剂量。
药物相互作用：布洛芬和萘普生可竞争COX-1通道内的结合位点，可能限制阿司匹林的心血管保护作用。
五、安全性评估
1.胃肠道毒性
传统非甾体抗炎药可导致胃黏膜糜烂和溃疡，发生率30%-50%。低剂量阿司匹林(81mg/日)的12周累积溃疡发生率为7%，与安慰剂的6%无显著差异。
随机对照试验中，低剂量阿司匹林治疗者的严重胃肠道出血相对风险约为1.5，观察性研究中约为2.0。CURRENT-OASIS 7试验显示，高剂量(300-325mg/日)较低剂量(75-100mg/日)阿司匹林的主要胃肠道出血发生率显著增加(0.4% vs 0.2%，P=0.04)。
质子泵抑制剂可降低消化性溃疡及其并发症的风险。幽门螺杆菌根除可预防阿司匹林相关消化性溃疡出血。
2.颅内出血
阿司匹林所致任何颅内出血的绝对超额风险约为每10000治疗者每年1-2例。ASCEND试验显示，平均7.4年的低剂量阿司匹林治疗与安慰剂相比，痴呆风险无统计学显著差异。
3.获益风险比
对于脂蛋白(a)升高的特定人群，MESA研究提示的显著心血管获益可能改变获益风险比，但需在设计良好的随机对照试验中进一步验证。
总结
阿司匹林作为抗血栓治疗的基石药物，其临床应用已有充分循证依据。MESA研究的最新发现为这一经典药物开辟了新的应用方向：在脂蛋白(a)≥50mg/dL的人群中，常规阿司匹林使用与主动脉瓣钙化和重度主动脉瓣狭窄风险显著降低相关，风险降低幅度最高可达98%。这一效应具有特异性，在LDL-C升高的分层分析中并未观察到。需要强调的是，这一发现目前来源于观察性研究，尚不能直接转化为临床推荐。钙化性主动脉瓣疾病的预防目前仍无获批药物治疗方案，Lp(a) FRONTIERS-CAVS等针对脂蛋白(a)的靶向治疗试验正在进行中。阿司匹林在这一领域的潜在价值，需要通过设计严谨的随机对照试验进一步验证，同时评估出血风险与心血管获益的平衡。
对于当前，以下原则仍然适用：已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，应继续使用阿司匹林进行二级预防;未确诊心血管疾病但10年心血管风险较高者，可在评估出血风险后考虑一级预防;脂蛋白(a)升高的个体，其阿司匹林使用的获益风险比可能更为有利，但具体决策需结合个体情况。阿司匹林与血脂的相互作用研究，体现了在精准医学时代，通过深入理解药物机制与疾病病理生理学的关联，实现个体化治疗的发展方向。
参考文献
[1]RAZAVI AC, BHATIA HS, MARRERO N,et al. Aspirin use, lipoprotein(a), and calcific aortic valve disease: the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis[J]. Eur Heart J,2026:ehag018.DOI:10.1093/eurheartj/ehag018
[2]PATRONO C.Low-dose aspirin for the prevention of atherosclerotic cardiovascular disease[J]. Eur Heart J,2024;45(27):2362-2376.DOI:10.1093/eurheartj/ehae324
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阿司匹林作为人类历史上最经典的抗血小板药物，其临床应用已跨越一个多世纪。然而，随着血脂管理理念的深刻变革，特别是脂蛋白(a) [Lp(a)] 这一独立危险因素的确立，阿司匹林在动脉粥样硬化防治中的角色正在被重新审视。
一、阿司匹林如何发挥抗血栓作用
阿司匹林预防动脉粥样血栓形成的分子机制主要涉及对前列腺素G/H合酶-1的不可逆抑制。该酶催化前列腺素生物合成的第一步，将花生四烯酸转化为PGG₂和PGH₂。低剂量阿司匹林(75-100mg/日)选择性乙酰化该酶活性位点下方的丝氨酸残基(Ser-529)，阻断血小板COX-1活性，从而减少血栓素A₂的生成。血栓素A₂是强效的血小板激动剂和血管收缩剂，其与血小板膜上TP受体的相互作用构成血小板激活的重要通路。
由于酶乙酰化的不可逆性，重复每日给药产生累积抑制效应。单次口服给药后抑制血小板COX-1 50%所需的剂量为26mg，而重复每日给药后降至约3mg。这一特性确保低剂量下即可实现对血栓素A₂生物合成的完全抑制。
与P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)不同，阿司匹林抑制的是血小板产物血栓素A₂的生成，而非直接阻断受体。通过测定尿中11-脱氢-血栓素B₂可评估体内血栓素A₂生物合成，为识别阿司匹林可能特别有效的临床场景提供生物标志物。
二、阿司匹林与LDL-C
低密度脂蛋白胆固醇是动脉粥样硬化性心血管疾病的因果性危险因素。然而，针对LDL-C降低治疗的随机对照试验未能显示对钙化性主动脉瓣疾病的获益，钙化性主动脉瓣疾病是目前唯一没有预防性治疗的心血管疾病。
2026年发表的MESA研究纳入6598名参与者，经过中位8.9年随访评估主动脉瓣钙化发生率，以及中位16.7年随访评估重度主动脉瓣狭窄发生率。该研究发现，对于LDL-C升高的参与者，常规阿司匹林使用与主动脉瓣钙化发生率之间未观察到显著关联：LDL-C≥130mg/dL时风险比为1.02(95%CI：0.66-1.58，表1)，LDL-C≥160mg/dL时风险比为1.51(95%CI：0.53-4.28)。同样，与重度主动脉瓣狭窄发生率之间也无显著关联：LDL-C≥100mg/dL时风险比为0.70(95%CI：0.39-1.26)，LDL-C≥130mg/dL时风险比为0.46(95%CI：0.14-1.47)。
表1 规律使用阿司匹林与主动脉瓣钙化事件的多变量关联性分析
这一中性结果提示，LDL-C相关的动脉粥样硬化机制可能主要依赖于胆固醇负荷本身，而非血小板激活通路。单纯抑制血小板功能可能不足以阻断钙化性瓣膜疾病的进展。
三、阿司匹林与脂蛋白(a)
1.脂蛋白(a)的病理生理学特征
脂蛋白(a)由LDL样颗粒与载脂蛋白(a)通过二硫键共价结合而成。除致动脉粥样硬化特性外，脂蛋白(a)还具有抗纤维蛋白溶解和促炎特性。体外研究显示，脂蛋白(a)和重组载脂蛋白(a)诱导血小板聚集的能力强于LDL-C。血小板在钙化性主动脉瓣疾病病理生物学中尤为重要，因其通过血小板诱导的成骨通路激活加速纤维钙化沉积。
流行病学数据显示，脂蛋白(a)与钙化性主动脉瓣疾病的关联最强：脂蛋白(a)每升高50mg/dL，主动脉瓣钙化存在风险增加1.5-2倍;经过近十年随访，脂蛋白(a)升高个体发生主动脉瓣钙化的风险升高2.5倍。
2.MESA研究的核心结果
A研究最显著的发现是阿司匹林使用与脂蛋白(a)水平之间存在效应修饰作用。
(1)对于主动脉瓣钙化风险
脂蛋白(a)≥75mg/dL人群中，常规阿司匹林使用与主动脉瓣钙化发生率降低相关，风险比为0.42(95%CI：0.19-0.93)，即风险降低58%;
脂蛋白(a)≥100mg/dL人群中，风险比为0.17(95%CI：0.04-0.67)，即风险降低83%。
脂蛋白(a)<50mg/dL人群中未观察到显著关联。
(2)对于重度主动脉瓣狭窄风险
脂蛋白(a)≥50mg/dL人群中，风险比为0.13(95%CI：0.04-0.47)，即风险降低87%;
脂蛋白(a)≥75mg/dL人群中，风险比为0.02(95%CI：0.001-0.29)，即风险降低98%(表2)。
该研究首次在前瞻性队列研究中证实阿司匹林对钙化性主动脉瓣疾病的预防作用，且该作用特异性局限于高脂蛋白(a)人群。与LDL-C分层分析的阴性结果形成对比，提示阿司匹林的获益机制与其抗血小板作用相关。
表2 规律使用阿司匹林与严重主动脉瓣狭窄的多变量关联性分析
3.机制阐释
研究作者提出，脂蛋白(a)的抗纤维蛋白溶解特性意味着阿司匹林可能通过抑制血小板激活，在高脂蛋白(a)个体中产生心血管获益。具体机制可能涉及：阿司匹林通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶，阻止脂蛋白(a)介导的微血栓形成于主动脉瓣叶;p38丝裂原活化蛋白激酶抑制可减少脂蛋白(a)介导的主动脉瓣间质细胞钙化。
未在LDL-C分层中观察到显著关联，进一步支持阿司匹林-脂蛋白(a)-促血栓形成病理生理学的特异性关联。
四、临床应用启示
1.二级预防
基于大量随机对照试验，长期阿司匹林治疗对后续心肌梗死、卒中或血管性死亡风险具有明确获益。ISIS-2研究显示，急性心肌梗死患者每日162.5mg阿司匹林使5周血管死亡率降低23%，非致死性再梗死降低49%，非致死性卒中降低46%。不稳定型冠心病患者中，阿司匹林治疗使死亡或心肌梗死概率降低约50%。长期治疗的相对效应一致，风险降低幅度为20%-25%。最低有效日剂量为50-100mg，无证据表明更高剂量更有效。
2.一级预防
ASPREE试验纳入19114名健康老年人，显示低剂量阿司匹林未显著降低心血管风险(HR=0.95，95%CI：0.83-1.08)。然而，当分析限定于传统复合终点(致死性冠心病、非致死性心肌梗死或致死/非致死性缺血性卒中)时，风险比为0.89(95%CI：0.77-1.03)。
当前证据支持：对于10年心血管风险>10%且无出血高危因素的个体，可考虑阿司匹林一级预防;对于脂蛋白(a)≥50mg/dL的个体，基于MESA研究，阿司匹林的获益风险比可能更有利，但需随机对照试验验证。
3.特殊人群
体重与剂型：体重>120kg或体重指数>35kg/m²的个体，部分肠溶制剂生物利用度较低，应优先选择普通片。
血小板更新率增快：骨髓增殖性肿瘤或心脏术后等情况下，建议将给药间隔从24小时缩短至12小时，而非加倍日剂量。
药物相互作用：布洛芬和萘普生可竞争COX-1通道内的结合位点，可能限制阿司匹林的心血管保护作用。
五、安全性评估
1.胃肠道毒性
传统非甾体抗炎药可导致胃黏膜糜烂和溃疡，发生率30%-50%。低剂量阿司匹林(81mg/日)的12周累积溃疡发生率为7%，与安慰剂的6%无显著差异。
随机对照试验中，低剂量阿司匹林治疗者的严重胃肠道出血相对风险约为1.5，观察性研究中约为2.0。CURRENT-OASIS 7试验显示，高剂量(300-325mg/日)较低剂量(75-100mg/日)阿司匹林的主要胃肠道出血发生率显著增加(0.4% vs 0.2%，P=0.04)。
质子泵抑制剂可降低消化性溃疡及其并发症的风险。幽门螺杆菌根除可预防阿司匹林相关消化性溃疡出血。
2.颅内出血
阿司匹林所致任何颅内出血的绝对超额风险约为每10000治疗者每年1-2例。ASCEND试验显示，平均7.4年的低剂量阿司匹林治疗与安慰剂相比，痴呆风险无统计学显著差异。
3.获益风险比
对于脂蛋白(a)升高的特定人群，MESA研究提示的显著心血管获益可能改变获益风险比，但需在设计良好的随机对照试验中进一步验证。
总结
阿司匹林作为抗血栓治疗的基石药物，其临床应用已有充分循证依据。MESA研究的最新发现为这一经典药物开辟了新的应用方向：在脂蛋白(a)≥50mg/dL的人群中，常规阿司匹林使用与主动脉瓣钙化和重度主动脉瓣狭窄风险显著降低相关，风险降低幅度最高可达98%。这一效应具有特异性，在LDL-C升高的分层分析中并未观察到。需要强调的是，这一发现目前来源于观察性研究，尚不能直接转化为临床推荐。钙化性主动脉瓣疾病的预防目前仍无获批药物治疗方案，Lp(a) FRONTIERS-CAVS等针对脂蛋白(a)的靶向治疗试验正在进行中。阿司匹林在这一领域的潜在价值，需要通过设计严谨的随机对照试验进一步验证，同时评估出血风险与心血管获益的平衡。
对于当前，以下原则仍然适用：已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，应继续使用阿司匹林进行二级预防;未确诊心血管疾病但10年心血管风险较高者，可在评估出血风险后考虑一级预防;脂蛋白(a)升高的个体，其阿司匹林使用的获益风险比可能更为有利，但具体决策需结合个体情况。阿司匹林与血脂的相互作用研究，体现了在精准医学时代，通过深入理解药物机制与疾病病理生理学的关联，实现个体化治疗的发展方向。
参考文献
[1]RAZAVI AC, BHATIA HS, MARRERO N,et al. Aspirin use, lipoprotein(a), and calcific aortic valve disease: the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis[J]. Eur Heart J,2026:ehag018.DOI:10.1093/eurheartj/ehag018
[2]PATRONO C.Low-dose aspirin for the prevention of atherosclerotic cardiovascular disease[J]. Eur Heart J,2024;45(27):2362-2376.DOI:10.1093/eurheartj/ehae324
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
