导语：为何免疫治疗在多数晚期结直肠癌患者中收效甚微?当PD-1抑制剂单药陷入瓶颈，联合LAG-3抑制剂能否打破肿瘤微环境的免疫抑制僵局?这项研究直击这一临床痛点，为筛选潜在获益人群、优化治疗策略提供了关键的生物学依据，对难治性病例的治疗探索具有重要参考意义。
免疫治疗在结直肠癌领域遇瓶颈，LAG-3/PD-1联合或成新方向?
结直肠癌是美国癌症相关死亡的第二大原因，免疫检查点抑制剂(ICI)在错配修复缺陷型(dMMR)结直肠癌中疗效显著，但在错配修复proficient(pMMR)患者中响应有限，这是因为pMMR肿瘤微环境(TME)存在免疫抑制，富集调节性T细胞(Treg)和免疫检查点分子。其中，淋巴细胞活化基因3(LAG-3)在结直肠癌中高表达与生存期缩短相关，而pMMR肿瘤中较高的黏液和PD-L1表达与LAG-3高表达相关，且回顾性研究显示这类患者接受PD-1抑制剂治疗时无进展生存期更长。此前，LAG-3与PD-1联合抑制在黑色素瘤中已证实可改善预后，这为pMMR结直肠癌的治疗提供了新思路。
2025年，Clinical Cancer Research发表了一篇题为“Nivolumab and Relatlimab for the Treatment of Patients with Unresectable or Metastatic Mismatch Repair–Proficient Colorectal Cancer”的文章，正是基于上述背景，探索LAG-3抑制剂relatlimab联合PD-1抑制剂nivolumab在pMMR结直肠癌中的疗效。
基于生物标志物分层分组，探索联合疗法在pMMR结直肠癌中的疗效?
本研究是一项单中心、开放标签的II期临床试验(NCT03642067)，旨在评估relatlimab(LAG-3抑制剂)联合nivolumab(PD-1抑制剂)在既往治疗过的转移性pMMR结直肠癌患者中的疗效。研究纳入59例可评估患者，按黏液/PD-L1表达水平分为3个队列：A组(黏液/PD-L1高表达)、B组(黏液/PD-L1低表达)、C组(未筛选黏液/PD-L1)。治疗方案为：A、B组接受relatlimab 160mg联合nivolumab 480mg，每4周静脉注射;C组最初计划使用较高剂量relatlimab(960mg)，因安全性问题调整为480mg。主要终点为各队列的客观缓解率(ORR)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率及缓解持续时间，同时评估安全性及转移部位、生物标志物与疗效的相关性。
联合疗法未达主要终点，但特殊人群与生物标志物提示潜在获益?
本研究中，59例可评估患者的整体治疗响应未达预期，最佳响应包括3例部分缓解(PR)、6例稳定疾病(SD)和50例疾病进展(PD)，总客观缓解率(ORR)为5.1%。按队列划分，A组(黏液/PD-L1高表达)无PR病例，仅1例SD;B组(黏液/PD-L1低表达)1例PR、3例SD;C组(未筛选)2例PR、2例SD，三组ORR分别为0%、6.7%和6.3%，均未达到预设的20%阈值。生存数据显示，全组中位无进展生存期(PFS)为2.56个月，中位总生存期(OS)为12.43个月，其中A组预后最差，中位PFS和OS分别为2.17个月和4.34个月，与其他队列差异具有统计学意义(图1)。
图1 接受relatlimab和nivolumab治疗的微卫星稳定型结直肠癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线
转移部位对疗效的影响显著，且与图2相关分析结果一致。肝转移患者ORR仅2.3%，中位PFS和OS分别为2.48个月和8.68个月;无肝转移患者ORR为13.3%，中位PFS和OS延长至2.73个月和17.49个月;而仅肺转移患者表现最优，ORR达40%，中位PFS为5.0个月，中位OS长达32.55个月(图2)。进一步的部位特异性响应分析显示，同一患者中，肺转移灶的疾病控制率优于肝转移灶(PD占比29% vs. 62%)，其他部位(如淋巴结)也较肝转移灶更易控制(图2)。
图2 nivolumab和relatlimab治疗的转移部位特异性反应评估
肿瘤微环境(TME)特征与疗效相关，相关结果对应图4。基线分析发现，肺转移灶的树突状细胞(DC)密度显著高于肝转移灶;响应者(PR)的肿瘤内调节性T细胞(Treg)密度较低，且ADAM10+癌细胞比例更少。治疗后，肿瘤内细胞毒性T细胞(Tc)比例从0.81%增至2.23%，CD68+CD163lo巨噬细胞(Mac_I)也显著增加，而Epi_I型上皮细胞减少。
图4 relatlimab/nivolumab治疗的肿瘤微环境相关性
免疫细胞动态变化方面，治疗后循环中活化效应记忆Th细胞和Treg比例上升，CD4+T细胞的激活标志物(OX40、HLADR等)表达增加，同时耗竭标志物(CD39、CTLA4等)上调(图3)。
图3 pMMR结直肠癌患者接受relatlimab(抗LAG-3)和nivolumab(抗PD-1)治疗后循环免疫细胞的变化
空间分析显示，响应者中记忆T细胞与Treg的距离更远，而CD8+T细胞与Treg邻近时，PD-1和TOX表达更高，提示Treg可能通过近距离作用诱导T细胞耗竭(图5)。PD-L1和LAG-3表达与疗效无显著关联，3例PR患者中2例PD-L1阴性，且均无法评估LAG-3。
图5 无应答者和应答者肿瘤微环境中细胞类型的距离关系
总结
本研究虽未证实relatlimab联合nivolumab在pMMR结直肠癌中达到预设疗效，但具有重要价值。首先，明确了黏液/PD-L1高表达不能作为该联合疗法的有效预测标志物，纠正了此前的假设;其次，发现转移部位与疗效密切相关，肺转移(尤其是仅肺转移)患者更可能从治疗中获益，这与肺转移灶TME中更高的DC浸润相关;再者，识别出低Treg密度和低ADAM10表达作为潜在响应标志物，提示ADAM10高表达可能独立于LAG-3介导免疫抑制，为联合治疗靶点选择提供依据。此外，研究揭示了联合疗法对免疫细胞的调控作用，为理解pMMR结直肠癌免疫逃逸机制提供了生物学见解，也为后续探索更精准的人群筛选和联合策略奠定了基础。
参考文献
Christenson E S, Ho W J, Shu D, et al. Nivolumab and Relatlimab for the Treatment of Patients with Unresectable or Metastatic Mismatch Repair–Proficient Colorectal Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2025: OF1-OF12.
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导语：为何免疫治疗在多数晚期结直肠癌患者中收效甚微?当PD-1抑制剂单药陷入瓶颈，联合LAG-3抑制剂能否打破肿瘤微环境的免疫抑制僵局?这项研究直击这一临床痛点，为筛选潜在获益人群、优化治疗策略提供了关键的生物学依据，对难治性病例的治疗探索具有重要参考意义。
免疫治疗在结直肠癌领域遇瓶颈，LAG-3/PD-1联合或成新方向?
结直肠癌是美国癌症相关死亡的第二大原因，免疫检查点抑制剂(ICI)在错配修复缺陷型(dMMR)结直肠癌中疗效显著，但在错配修复proficient(pMMR)患者中响应有限，这是因为pMMR肿瘤微环境(TME)存在免疫抑制，富集调节性T细胞(Treg)和免疫检查点分子。其中，淋巴细胞活化基因3(LAG-3)在结直肠癌中高表达与生存期缩短相关，而pMMR肿瘤中较高的黏液和PD-L1表达与LAG-3高表达相关，且回顾性研究显示这类患者接受PD-1抑制剂治疗时无进展生存期更长。此前，LAG-3与PD-1联合抑制在黑色素瘤中已证实可改善预后，这为pMMR结直肠癌的治疗提供了新思路。
2025年，Clinical Cancer Research发表了一篇题为“Nivolumab and Relatlimab for the Treatment of Patients with Unresectable or Metastatic Mismatch Repair–Proficient Colorectal Cancer”的文章，正是基于上述背景，探索LAG-3抑制剂relatlimab联合PD-1抑制剂nivolumab在pMMR结直肠癌中的疗效。
基于生物标志物分层分组，探索联合疗法在pMMR结直肠癌中的疗效?
本研究是一项单中心、开放标签的II期临床试验(NCT03642067)，旨在评估relatlimab(LAG-3抑制剂)联合nivolumab(PD-1抑制剂)在既往治疗过的转移性pMMR结直肠癌患者中的疗效。研究纳入59例可评估患者，按黏液/PD-L1表达水平分为3个队列：A组(黏液/PD-L1高表达)、B组(黏液/PD-L1低表达)、C组(未筛选黏液/PD-L1)。治疗方案为：A、B组接受relatlimab 160mg联合nivolumab 480mg，每4周静脉注射;C组最初计划使用较高剂量relatlimab(960mg)，因安全性问题调整为480mg。主要终点为各队列的客观缓解率(ORR)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率及缓解持续时间，同时评估安全性及转移部位、生物标志物与疗效的相关性。
联合疗法未达主要终点，但特殊人群与生物标志物提示潜在获益?
本研究中，59例可评估患者的整体治疗响应未达预期，最佳响应包括3例部分缓解(PR)、6例稳定疾病(SD)和50例疾病进展(PD)，总客观缓解率(ORR)为5.1%。按队列划分，A组(黏液/PD-L1高表达)无PR病例，仅1例SD;B组(黏液/PD-L1低表达)1例PR、3例SD;C组(未筛选)2例PR、2例SD，三组ORR分别为0%、6.7%和6.3%，均未达到预设的20%阈值。生存数据显示，全组中位无进展生存期(PFS)为2.56个月，中位总生存期(OS)为12.43个月，其中A组预后最差，中位PFS和OS分别为2.17个月和4.34个月，与其他队列差异具有统计学意义(图1)。
图1 接受relatlimab和nivolumab治疗的微卫星稳定型结直肠癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线
转移部位对疗效的影响显著，且与图2相关分析结果一致。肝转移患者ORR仅2.3%，中位PFS和OS分别为2.48个月和8.68个月;无肝转移患者ORR为13.3%，中位PFS和OS延长至2.73个月和17.49个月;而仅肺转移患者表现最优，ORR达40%，中位PFS为5.0个月，中位OS长达32.55个月(图2)。进一步的部位特异性响应分析显示，同一患者中，肺转移灶的疾病控制率优于肝转移灶(PD占比29% vs. 62%)，其他部位(如淋巴结)也较肝转移灶更易控制(图2)。
图2 nivolumab和relatlimab治疗的转移部位特异性反应评估
肿瘤微环境(TME)特征与疗效相关，相关结果对应图4。基线分析发现，肺转移灶的树突状细胞(DC)密度显著高于肝转移灶;响应者(PR)的肿瘤内调节性T细胞(Treg)密度较低，且ADAM10+癌细胞比例更少。治疗后，肿瘤内细胞毒性T细胞(Tc)比例从0.81%增至2.23%，CD68+CD163lo巨噬细胞(Mac_I)也显著增加，而Epi_I型上皮细胞减少。
图4 relatlimab/nivolumab治疗的肿瘤微环境相关性
免疫细胞动态变化方面，治疗后循环中活化效应记忆Th细胞和Treg比例上升，CD4+T细胞的激活标志物(OX40、HLADR等)表达增加，同时耗竭标志物(CD39、CTLA4等)上调(图3)。
图3 pMMR结直肠癌患者接受relatlimab(抗LAG-3)和nivolumab(抗PD-1)治疗后循环免疫细胞的变化
空间分析显示，响应者中记忆T细胞与Treg的距离更远，而CD8+T细胞与Treg邻近时，PD-1和TOX表达更高，提示Treg可能通过近距离作用诱导T细胞耗竭(图5)。PD-L1和LAG-3表达与疗效无显著关联，3例PR患者中2例PD-L1阴性，且均无法评估LAG-3。
图5 无应答者和应答者肿瘤微环境中细胞类型的距离关系
总结
本研究虽未证实relatlimab联合nivolumab在pMMR结直肠癌中达到预设疗效，但具有重要价值。首先，明确了黏液/PD-L1高表达不能作为该联合疗法的有效预测标志物，纠正了此前的假设;其次，发现转移部位与疗效密切相关，肺转移(尤其是仅肺转移)患者更可能从治疗中获益，这与肺转移灶TME中更高的DC浸润相关;再者，识别出低Treg密度和低ADAM10表达作为潜在响应标志物，提示ADAM10高表达可能独立于LAG-3介导免疫抑制，为联合治疗靶点选择提供依据。此外，研究揭示了联合疗法对免疫细胞的调控作用，为理解pMMR结直肠癌免疫逃逸机制提供了生物学见解，也为后续探索更精准的人群筛选和联合策略奠定了基础。
参考文献
Christenson E S, Ho W J, Shu D, et al. Nivolumab and Relatlimab for the Treatment of Patients with Unresectable or Metastatic Mismatch Repair–Proficient Colorectal Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2025: OF1-OF12.
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