导语：同样是RAS/BRAF野生型的转移性结直肠癌患者，为何有的用抗EGFR疗法效果显著，有的却收效甚微?肿瘤长在左半还是右半结肠的“位置论”，真的能精准指导治疗选择吗?这项研究为破解这些临床困惑带来新视角，其提出的分子超选择策略，有望重新定义靶向治疗的精准筛选标准，为个体化治疗开辟新路径。
现有生物标志物仍存局限，
抗EGFR疗法原发耐药成挑战，
分子超选择或为新方向
当前，转移性结直肠癌治疗中，基于RAS、BRAF等生物标志物及肿瘤原发部位(左半结肠推荐抗EGFR疗法)的分层策略是标准方案。但即便排除了RAS、BRAF突变患者，抗EGFR疗法的原发耐药仍较常见，这表明现有标志物不足以精准筛选获益人群。
2025年4月，European Journal of Cancer发表了一篇题为“Molecular hyperselection for optimal choice of first-line targeted therapy independent of primary tumor sidedness: An exploratory analysis of the randomized FIRE-3 study performed in RAS wild-type metastatic colorectal cancer”的文章。该研究聚焦这一临床痛点，提出分子超选择概念，通过NGS检测更多与抗EGFR耐药相关的分子改变，旨在突破现有标志物和肿瘤位置的限制，更精准地指导一线靶向治疗选择，为解决耐药难题、优化治疗决策提供了新思路。
基于FIRE-3试验回顾性分析，
NGS助力分子分层，比较靶向疗法疗效
本研究是一项基于随机III期FIRE-3试验的回顾性探索性分析，旨在评估分子超选择在RAS野生型转移性结直肠癌一线靶向治疗选择中的价值。研究纳入752例FIRE-3试验患者，其中373例成功进行NGS检测。经筛选，199例为RAS/BRAF野生型、错配修复正常的患者进入标准选择PCR队列，进一步排除NGS检测出的额外RAS突变后，171例组成标准选择NGS队列。基于PRESSING系列panel(PRESSING-1、2、3)，将患者分为分子超选择组(无预定义突变)和基因改变组(存在至少1种预定义突变)，比较两组中FOLFIRI联合西妥昔单抗(抗EGFR)与贝伐珠单抗(抗VEGF)的总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)，同时分析肿瘤位置对结果的影响。
图1. 研究队列的筛选流程图
超选择患者抗EGFR疗法生存获益显著，
且不受肿瘤位置影响，基因改变组疗效相当
▌患者筛选与基线特征分布均衡
研究从752例FIRE-3试验患者中筛选出373例成功进行NGS检测者，排除10例错配修复缺陷及164例RAS/BRA 突变患者后，199例纳入标准选择PCR队列;进一步排除NGS发现的28例RAS突变后，171例组成标准选择NGS队列(图1)。队列中左半肿瘤占79.9%，右半占19.1%，患者中位年龄65岁，男女比例约2.5:1，西妥昔单抗与贝伐珠单抗治疗分配均衡，各亚组基线特征无显著差异(表1)。
表1伴有和不伴有PRESSING-1改变的标准选择NGS队列患者特征
▌PRESSING-1分层显示超选择组抗EGFR治疗获益显著
RESSING-1将171例分为119例超选择组(无特定突变)和52例基因改变组(30.4%)，突变率最高的为PIK3CA(11.7%)、PTEN(4.7%)及ERBB2扩增(7.6%)(图3)。超选择组中，西妥昔单抗中位OS 38.5个月，优于贝伐珠单抗的27.5个月(HR 0.70)，左半(HR 0.74)和右半肿瘤(HR 0.55)均呈此趋势;基因改变组两种治疗OS相近(HR 1.04)(表3)。
表3基于标准选择NGS队列(n=171)的PRESSING-1生存分析结果
▌PRESSING-3联合分析验证超选择优势
RESSING-3整合前两者的26种突变，110例超选择组中，西妥昔单抗OS显著优于贝伐珠单抗(HR 0.68)，左半(HR 0.70)和右半(HR 0.58)均一致;61例基因改变组中，两种治疗OS无差异(HR 1.04)，左半(HR 1.10)和右半(HR 1.05)结果一致(图2、表4)。
图2基于标准选择NGS队列(n=171)的PRESSING-3分层Kaplan-Meier生存曲线
▌客观缓解率与无进展生存期差异明显
标准选择NGS队列中，西妥昔单抗ORR 83%显著高于贝伐珠单抗69%(P=0.049)，超选择组(85% vs 73%)和基因改变组(81% vs 64%)均呈此趋势;两组PFS无显著差异(HR 1.06)(表4)。
表4：基于标准选择NGS队列(n=171)的PRESSING-3 panel疗效分析结果
作者讨论指出，超选择组获益首次在伊立替康方案中验证，与铂类方案研究一致，表明分子超选择跨化疗方案有效;基因改变组无论肿瘤位置均无治疗差异，提示此类患者应避免抗EGFR治疗。右半肿瘤样本量小致置信区间宽，需更多研究验证。
总结
本研究通过对FIRE-3试验的回顾性分析，证实了基于NGS的分子超选择在RAS野生型转移性结直肠癌一线靶向治疗决策中的价值。其核心发现是，分子超选择组患者从抗EGFR疗法中显著获益，且不受肿瘤原发部位影响，而基因改变组两种靶向疗法疗效相当。这一成果的独特价值在于，挑战了当前基于肿瘤位置的治疗推荐，提示NGS分子超选择可能替代肿瘤位置，成为更精准的治疗决策工具。它不仅丰富了结直肠癌个体化治疗的生物标志物体系，也为解决抗EGFR疗法原发耐药问题提供了新方案，为未来前瞻性研究和临床实践指南更新奠定了重要基础。
参考文献
Weiss L, Stintzing S, Stahler A, et al. Molecular hyperselection for optimal choice of first-line targeted therapy independent of primary tumor sidedness: An exploratory analysis of the randomized FIRE-3 study performed in RAS wild-type metastatic colorectal cancer[J]. European Journal of Cancer, 2025, 221: 115399.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
导语：同样是RAS/BRAF野生型的转移性结直肠癌患者，为何有的用抗EGFR疗法效果显著，有的却收效甚微?肿瘤长在左半还是右半结肠的“位置论”，真的能精准指导治疗选择吗?这项研究为破解这些临床困惑带来新视角，其提出的分子超选择策略，有望重新定义靶向治疗的精准筛选标准，为个体化治疗开辟新路径。
现有生物标志物仍存局限，
抗EGFR疗法原发耐药成挑战，
分子超选择或为新方向
当前，转移性结直肠癌治疗中，基于RAS、BRAF等生物标志物及肿瘤原发部位(左半结肠推荐抗EGFR疗法)的分层策略是标准方案。但即便排除了RAS、BRAF突变患者，抗EGFR疗法的原发耐药仍较常见，这表明现有标志物不足以精准筛选获益人群。
2025年4月，European Journal of Cancer发表了一篇题为“Molecular hyperselection for optimal choice of first-line targeted therapy independent of primary tumor sidedness: An exploratory analysis of the randomized FIRE-3 study performed in RAS wild-type metastatic colorectal cancer”的文章。该研究聚焦这一临床痛点，提出分子超选择概念，通过NGS检测更多与抗EGFR耐药相关的分子改变，旨在突破现有标志物和肿瘤位置的限制，更精准地指导一线靶向治疗选择，为解决耐药难题、优化治疗决策提供了新思路。
基于FIRE-3试验回顾性分析，
NGS助力分子分层，比较靶向疗法疗效
本研究是一项基于随机III期FIRE-3试验的回顾性探索性分析，旨在评估分子超选择在RAS野生型转移性结直肠癌一线靶向治疗选择中的价值。研究纳入752例FIRE-3试验患者，其中373例成功进行NGS检测。经筛选，199例为RAS/BRAF野生型、错配修复正常的患者进入标准选择PCR队列，进一步排除NGS检测出的额外RAS突变后，171例组成标准选择NGS队列。基于PRESSING系列panel(PRESSING-1、2、3)，将患者分为分子超选择组(无预定义突变)和基因改变组(存在至少1种预定义突变)，比较两组中FOLFIRI联合西妥昔单抗(抗EGFR)与贝伐珠单抗(抗VEGF)的总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)，同时分析肿瘤位置对结果的影响。
图1. 研究队列的筛选流程图
超选择患者抗EGFR疗法生存获益显著，
且不受肿瘤位置影响，基因改变组疗效相当
▌患者筛选与基线特征分布均衡
研究从752例FIRE-3试验患者中筛选出373例成功进行NGS检测者，排除10例错配修复缺陷及164例RAS/BRA 突变患者后，199例纳入标准选择PCR队列;进一步排除NGS发现的28例RAS突变后，171例组成标准选择NGS队列(图1)。队列中左半肿瘤占79.9%，右半占19.1%，患者中位年龄65岁，男女比例约2.5:1，西妥昔单抗与贝伐珠单抗治疗分配均衡，各亚组基线特征无显著差异(表1)。
表1伴有和不伴有PRESSING-1改变的标准选择NGS队列患者特征
▌PRESSING-1分层显示超选择组抗EGFR治疗获益显著
RESSING-1将171例分为119例超选择组(无特定突变)和52例基因改变组(30.4%)，突变率最高的为PIK3CA(11.7%)、PTEN(4.7%)及ERBB2扩增(7.6%)(图3)。超选择组中，西妥昔单抗中位OS 38.5个月，优于贝伐珠单抗的27.5个月(HR 0.70)，左半(HR 0.74)和右半肿瘤(HR 0.55)均呈此趋势;基因改变组两种治疗OS相近(HR 1.04)(表3)。
表3基于标准选择NGS队列(n=171)的PRESSING-1生存分析结果
▌PRESSING-3联合分析验证超选择优势
RESSING-3整合前两者的26种突变，110例超选择组中，西妥昔单抗OS显著优于贝伐珠单抗(HR 0.68)，左半(HR 0.70)和右半(HR 0.58)均一致;61例基因改变组中，两种治疗OS无差异(HR 1.04)，左半(HR 1.10)和右半(HR 1.05)结果一致(图2、表4)。
图2基于标准选择NGS队列(n=171)的PRESSING-3分层Kaplan-Meier生存曲线
▌客观缓解率与无进展生存期差异明显
标准选择NGS队列中，西妥昔单抗ORR 83%显著高于贝伐珠单抗69%(P=0.049)，超选择组(85% vs 73%)和基因改变组(81% vs 64%)均呈此趋势;两组PFS无显著差异(HR 1.06)(表4)。
表4：基于标准选择NGS队列(n=171)的PRESSING-3 panel疗效分析结果
作者讨论指出，超选择组获益首次在伊立替康方案中验证，与铂类方案研究一致，表明分子超选择跨化疗方案有效;基因改变组无论肿瘤位置均无治疗差异，提示此类患者应避免抗EGFR治疗。右半肿瘤样本量小致置信区间宽，需更多研究验证。
总结
本研究通过对FIRE-3试验的回顾性分析，证实了基于NGS的分子超选择在RAS野生型转移性结直肠癌一线靶向治疗决策中的价值。其核心发现是，分子超选择组患者从抗EGFR疗法中显著获益，且不受肿瘤原发部位影响，而基因改变组两种靶向疗法疗效相当。这一成果的独特价值在于，挑战了当前基于肿瘤位置的治疗推荐，提示NGS分子超选择可能替代肿瘤位置，成为更精准的治疗决策工具。它不仅丰富了结直肠癌个体化治疗的生物标志物体系，也为解决抗EGFR疗法原发耐药问题提供了新方案，为未来前瞻性研究和临床实践指南更新奠定了重要基础。
参考文献
Weiss L, Stintzing S, Stahler A, et al. Molecular hyperselection for optimal choice of first-line targeted therapy independent of primary tumor sidedness: An exploratory analysis of the randomized FIRE-3 study performed in RAS wild-type metastatic colorectal cancer[J]. European Journal of Cancer, 2025, 221: 115399.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
