导语：慢性肾病(CKD)与2型糖尿病宛如“双生花”：全球逾5亿人受累，终末期肾病、心血管死亡接踵而至。RAS抑制剂、SGLT2抑制剂、非甾体MRA虽已筑起三道堤坝，却仍挡不住eGFR每年以3 mL/min/1.73 m²的速度下滑。GLP-1受体激动剂在降糖、减重、护心方面捷报频传，却迟迟缺一张“硬终点”的肾保护通行证。2024年5月24日，《新英格兰医学杂志》发表题为“Effects ofSemaglutideon Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes”的文章，正是把司美格鲁肽推上CKD主战场，意图填补这一空白。
多国双盲随机，锁定高危糖肾
阶梯加量1 mg，硬终点+斜率双轨评估?
该研究是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入标准为成人2型糖尿病患者(糖化血红蛋白≤10%)，患有高危慢性肾病：需接受稳定最大剂量(或因副作用无法耐受)的肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂治疗，且慢性肾病定义为eGFR 25-75 ml/min/1.73m²且尿白蛋白/肌酐比值符合特定范围(eGFR≥50时比值>300且<5000;eGFR 25-<50时比值>100且<5000)。
参与者按1:1比例随机分配至司美格鲁肽组或安慰剂组，通过中央交互式网络系统随机化，分层依据基线时钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂使用情况。司美格鲁肽组采用8周剂量递增方案(0.25mg/周4周，0.5mg/周4周)，随后维持1.0mg/周;若出现不可接受的副作用，可延长递增间隔、暂停治疗或降低维持剂量。
主要结局为主要肾脏疾病事件复合指标，包括肾衰竭(透析、移植或eGFR<15 ml/min/1.73m²持续≥28天)、eGFR较基线持续≥50%下降、肾脏相关或心血管原因死亡。关键确证性次要结局包括eGFR年变化斜率、主要心血管事件(非致命性心梗、非致命性卒中或心血管死亡)、任何原因死亡，采用分层检验策略。
统计上，试验为事件驱动，计划至少854例主要结局事件以保证90%效能检测20%相对风险降低，预设中期分析在2/3事件发生时进行，最终因疗效显著于2023年10月提前终止，中位随访3.4年。采用意向性治疗分析，时间-事件结局用分层Cox比例风险模型，eGFR斜率用线性混合效应模型。
肾脏病事件骤降24%，
心血管死亡同步降低
该研究共纳入3533名参与者，随机分配至司美格鲁肽组(1767人)和安慰剂组(1766人)，中位随访时间为3.4年，因预设中期分析显示显著疗效而提前终止。
主要结局方面，司美格鲁肽组主要肾脏疾病事件(肾衰竭、eGFR较基线下降≥50%、肾脏或心血管相关死亡的复合指标)发生率显著低于安慰剂组(331 vs. 410例)，风险降低24%(风险比0.76，95% CI 0.66-0.88，P=0.0003)，且肾脏特异性成分复合结局风险降低21%(风险比0.79，95% CI 0.66-0.94)，心血管原因死亡风险降低29%(风险比0.71，95% CI 0.56-0.89)。
确证性次要结局显示，司美格鲁肽组eGFR年下降斜率显著减缓(-2.19 vs.-3.36 ml/min/1.73m²/年，组间差异1.16，P<0.001);主要心血管事件(非致命性心梗、非致命性卒中、心血管死亡)风险降低18%(212 vs. 254例，风险比0.82，95% CI 0.68-0.98，P=0.029);全因死亡风险降低20%(227 vs. 279例，风险比0.80，95% CI 0.67-0.95，P=0.01)。
其他疗效指标中，104周时司美格鲁肽组尿白蛋白/肌酐比值较基线下降幅度更大(比值为安慰剂组的0.68)，体重、糖化血红蛋白、收缩压的降低也更显著，且亚组分析显示各人群获益趋势一致。
安全性方面，司美格鲁肽组严重不良事件发生率低于安慰剂组(49.6% vs. 53.8%)，主要因严重感染和心血管疾病更少，但胃肠道疾病导致的停药更常见(4.5% vs. 1.1%)，两组严重低血糖事件发生率相近(2.1%)。
总结
FLOW研究以确凿证据表明：在接受标准治疗的2型糖尿病合并慢性肾病患者中，每周1.0mg司美格鲁肽能显著降低主要肾脏疾病事件风险达24%，同时减少18%的主要心血管事件、20%的全因死亡，并使eGFR年下降斜率减缓1.16ml/min/1.73m²，为肾功能保护提供硬终点支持。其核心价值在于：
一、将GLP-1受体激动剂的临床价值从代谢与心血管领域拓展至慢性肾病硬终点的防控;
二、为RASi、SGLT2i、MRA与GLP-1RA的联合治疗策略奠定了关键循证基础;
三、预防1例主要肾脏事件仅需治疗20人，临床净获益显著。尽管研究中白人占比高、基线SGLT2i使用率约15.6%，需更多真实世界数据佐证，但司美格鲁肽已然成为2型糖尿病合并慢性肾病治疗的重要新选择。
参考文献
rkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE,BakrisG,BaeresFMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW TrialCommittees and Investigators. Effects ofSemaglutideon Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.doi: 10.1056/NEJMoa2403347.Epub2024 May 24. PMID: 38785209.
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导语：慢性肾病(CKD)与2型糖尿病宛如“双生花”：全球逾5亿人受累，终末期肾病、心血管死亡接踵而至。RAS抑制剂、SGLT2抑制剂、非甾体MRA虽已筑起三道堤坝，却仍挡不住eGFR每年以3 mL/min/1.73 m²的速度下滑。GLP-1受体激动剂在降糖、减重、护心方面捷报频传，却迟迟缺一张“硬终点”的肾保护通行证。2024年5月24日，《新英格兰医学杂志》发表题为“Effects ofSemaglutideon Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes”的文章，正是把司美格鲁肽推上CKD主战场，意图填补这一空白。
多国双盲随机，锁定高危糖肾
阶梯加量1 mg，硬终点+斜率双轨评估?
该研究是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入标准为成人2型糖尿病患者(糖化血红蛋白≤10%)，患有高危慢性肾病：需接受稳定最大剂量(或因副作用无法耐受)的肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂治疗，且慢性肾病定义为eGFR 25-75 ml/min/1.73m²且尿白蛋白/肌酐比值符合特定范围(eGFR≥50时比值>300且<5000;eGFR 25-<50时比值>100且<5000)。
参与者按1:1比例随机分配至司美格鲁肽组或安慰剂组，通过中央交互式网络系统随机化，分层依据基线时钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂使用情况。司美格鲁肽组采用8周剂量递增方案(0.25mg/周4周，0.5mg/周4周)，随后维持1.0mg/周;若出现不可接受的副作用，可延长递增间隔、暂停治疗或降低维持剂量。
主要结局为主要肾脏疾病事件复合指标，包括肾衰竭(透析、移植或eGFR<15 ml/min/1.73m²持续≥28天)、eGFR较基线持续≥50%下降、肾脏相关或心血管原因死亡。关键确证性次要结局包括eGFR年变化斜率、主要心血管事件(非致命性心梗、非致命性卒中或心血管死亡)、任何原因死亡，采用分层检验策略。
统计上，试验为事件驱动，计划至少854例主要结局事件以保证90%效能检测20%相对风险降低，预设中期分析在2/3事件发生时进行，最终因疗效显著于2023年10月提前终止，中位随访3.4年。采用意向性治疗分析，时间-事件结局用分层Cox比例风险模型，eGFR斜率用线性混合效应模型。
肾脏病事件骤降24%，
心血管死亡同步降低
该研究共纳入3533名参与者，随机分配至司美格鲁肽组(1767人)和安慰剂组(1766人)，中位随访时间为3.4年，因预设中期分析显示显著疗效而提前终止。
主要结局方面，司美格鲁肽组主要肾脏疾病事件(肾衰竭、eGFR较基线下降≥50%、肾脏或心血管相关死亡的复合指标)发生率显著低于安慰剂组(331 vs. 410例)，风险降低24%(风险比0.76，95% CI 0.66-0.88，P=0.0003)，且肾脏特异性成分复合结局风险降低21%(风险比0.79，95% CI 0.66-0.94)，心血管原因死亡风险降低29%(风险比0.71，95% CI 0.56-0.89)。
确证性次要结局显示，司美格鲁肽组eGFR年下降斜率显著减缓(-2.19 vs.-3.36 ml/min/1.73m²/年，组间差异1.16，P<0.001);主要心血管事件(非致命性心梗、非致命性卒中、心血管死亡)风险降低18%(212 vs. 254例，风险比0.82，95% CI 0.68-0.98，P=0.029);全因死亡风险降低20%(227 vs. 279例，风险比0.80，95% CI 0.67-0.95，P=0.01)。
其他疗效指标中，104周时司美格鲁肽组尿白蛋白/肌酐比值较基线下降幅度更大(比值为安慰剂组的0.68)，体重、糖化血红蛋白、收缩压的降低也更显著，且亚组分析显示各人群获益趋势一致。
安全性方面，司美格鲁肽组严重不良事件发生率低于安慰剂组(49.6% vs. 53.8%)，主要因严重感染和心血管疾病更少，但胃肠道疾病导致的停药更常见(4.5% vs. 1.1%)，两组严重低血糖事件发生率相近(2.1%)。
总结
FLOW研究以确凿证据表明：在接受标准治疗的2型糖尿病合并慢性肾病患者中，每周1.0mg司美格鲁肽能显著降低主要肾脏疾病事件风险达24%，同时减少18%的主要心血管事件、20%的全因死亡，并使eGFR年下降斜率减缓1.16ml/min/1.73m²，为肾功能保护提供硬终点支持。其核心价值在于：
一、将GLP-1受体激动剂的临床价值从代谢与心血管领域拓展至慢性肾病硬终点的防控;
二、为RASi、SGLT2i、MRA与GLP-1RA的联合治疗策略奠定了关键循证基础;
三、预防1例主要肾脏事件仅需治疗20人，临床净获益显著。尽管研究中白人占比高、基线SGLT2i使用率约15.6%，需更多真实世界数据佐证，但司美格鲁肽已然成为2型糖尿病合并慢性肾病治疗的重要新选择。
参考文献
rkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE,BakrisG,BaeresFMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW TrialCommittees and Investigators. Effects ofSemaglutideon Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.doi: 10.1056/NEJMoa2403347.Epub2024 May 24. PMID: 38785209.
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