研究背景
近年来，肠道微生物群及其代谢产物在调节宿主健康和疾病中的作用逐渐受到关注。特别是，肠道微生物群与大脑之间的相互作用——即所谓的“肠-脑轴”——在能量平衡、代谢调节和行为控制等方面的重要性日益凸显。研究表明，肠道微生物群能够通过代谢产物(如短链脂肪酸、胆汁酸衍生物等)影响大脑功能，进而调节宿主的食欲、能量代谢和免疫反应。然而，大脑是否能够反过来调节肠道微生物群的组成一直是一个未解之谜。
2025年7月，Nature Metabolism杂志发表了一篇题为“Rapid Modulation of Gut Microbiota Composition by Hypothalamic Circuits in Mice”的研究文章，揭示了下丘脑通过特定神经回路能够快速调节肠道微生物群的组成，这一发现为理解大脑与肠道微生物之间的相互作用提供了全新的视角，并可能对代谢性疾病的治疗带来新的启发。
研究方法
本研究是一项实验性研究，旨在探索下丘脑神经回路是否能够快速调节肠道微生物群的组成。研究使用了化学遗传学(chemogenetics)技术，通过选择性激活或抑制下丘脑弓状核(ARC)中的促黑素细胞皮质素(POMC)或阿黑皮素相关肽(AgRP)神经元，以及通过脑室内注射瘦素或胃饥饿素来干预小鼠的大脑活动。实验分为多个分组：AgRP神经元激活组、AgRP神经元抑制组、POMC神经元激活组、POMC神经元抑制组，以及相应的对照组，每组样本量在6到14只小鼠之间。在干预后2小时和4小时，分别收集小鼠肠道不同部位(十二指肠、空肠、回肠和盲肠)的肠腔内容物，进行16S rRNA基因测序分析，以评估肠道微生物群的组成变化。
研究结果
下丘脑神经元活动调节对肠道微生物群的快速影响
研究首先通过化学遗传学技术激活或抑制下丘脑弓状核(ARC)中的POMC和AgRP神经元，并分析了小鼠肠道微生物群的组成变化。说明激活或抑制这些神经元能够在短时间内显著改变肠道微生物群的组成，且这种变化具有明显的解剖学特异性。具体而言，激活POMC神经元主要增加了十二指肠中某些细菌家族的丰度，而抑制POMC神经元则显著影响了空肠、回肠和盲肠中的微生物群组成。相比之下，激活AgRP神经元对微生物群的影响较小，仅在空肠和盲肠中观察到轻微变化(图1)。这些结果表明，下丘脑神经元的活动能够快速调节肠道微生物群的组成，且这种调节作用可能与特定的神经元类型和肠道部位有关。
图1 化学遗传学干预后肠道微生物群的显著变化
中枢性瘦素和胃饥饿素对肠道微生物群的调节作用
进一步的研究通过脑室内注射瘦素或胃饥饿素来探讨代谢激素对肠道微生物群的调节作用。结果显示，与胃饥饿素相比，瘦素对肠道微生物群的影响更为显著。在瘦素处理的小鼠中，2小时后主要在回肠和盲肠观察到微生物群组成的显著变化，而4小时后则主要在十二指肠中观察到变化(图2)。瘦素处理显著改变了多个细菌家族的丰度，例如在十二指肠中，某些细菌家族的丰度增加了约2倍，而在回肠和盲肠中，某些细菌家族的丰度则减少了约50%。可见中枢性瘦素能够快速且选择性地调节肠道微生物群的组成，且这种调节作用具有时间和解剖学特异性。
图2 脑内注射胃饥饿素或瘦素后，肠道微生物群组成的显著变化
高脂饮食对瘦素调节肠道微生物群的影响
为了探讨肥胖状态下瘦素调节肠道微生物群的能力，研究者对小鼠进行了12周的高脂饮食(HFD)喂养，随后进行中枢性瘦素处理。结果显示，与正常饮食的小鼠相比，HFD喂养的小鼠对瘦素介导的肠道微生物群变化表现出明显的抵抗性。在正常饮食的小鼠中，瘦素处理能够显著改变多个肠道部位的微生物群组成，而在HFD喂养的小鼠中，这种变化几乎完全消失(图3)。由此可见，高脂饮食诱导的肥胖状态可能通过影响瘦素信号通路来削弱其对肠道微生物群的调节能力。
图3 高脂饮食条件下瘦素处理对肠道微生物群组成的调控减弱现象
肠道微生物群变化的代谢功能预测与验证
通过PICRUSt2分析，研究者预测了肠道微生物群变化所涉及的代谢通路。结果显示，瘦素处理的小鼠在氨基酸、辅因子、维生素等生物合成过程中存在显著差异，共鉴定出79条显著变化的代谢通路。其中，某些氨基酸(如亮氨酸、异亮氨酸)和维生素(如维生素K2)的生物合成通路在瘦素处理后显著上调。为了验证这些预测，研究者进一步进行了代谢组学分析。结果显示，与对照组相比，瘦素处理的小鼠十二指肠内容物中多种氨基酸及相关代谢产物的水平显著增加，例如吡哆酸增加了约1.5倍，烟碱酰胺增加了约2倍(图4)。这些结果表明，中枢性瘦素不仅能够快速调节肠道微生物群的组成，还可能通过改变微生物代谢产物来影响宿主的代谢状态。
图4 脑内注射瘦素后，十二指肠内容物中显著变化的代谢物
肠道神经信号通路的重构与交感神经系统激活
为了探讨中枢性瘦素调节肠道微生物群的潜在机制，研究者对十二指肠进行了RNA测序分析。结果显示，瘦素处理能够显著激活与神经信号和突触传递相关的通路，例如“神经信号和突触过程”通路的基因表达增加了约1.2倍。此外，瘦素处理还显著增加了十二指肠中的肾上腺素水平，但对去甲肾上腺素水平无显著影响。这一结果表明，中枢性瘦素可能通过激活交感神经系统来调节肠道微生物群的组成。值得注意的是，这种神经信号通路的重构和交感神经系统的激活在高脂饮食喂养的小鼠中被显著削弱，这进一步支持了瘦素信号通路在调节肠道微生物群中的重要作用。
总结
本研究通过化学遗传学和中枢性代谢激素干预，揭示了下丘脑神经回路能够快速且选择性地调节肠道微生物群的组成，且这种调节具有解剖学特异性和时间依赖性。研究发现，激活或抑制下丘脑弓状核中的POMC神经元可显著改变十二指肠等特定肠道部位的微生物群，而瘦素处理则在2小时和4小时后分别在回肠/盲肠和十二指肠中引起显著变化。此外，高脂饮食诱导的肥胖小鼠对瘦素介导的微生物群变化表现出抵抗性，表明肥胖状态下瘦素信号受损可能削弱其调节能力。代谢组学分析显示，瘦素处理显著增加了十二指肠中多种氨基酸及相关代谢产物的水平，而转录组学分析揭示了瘦素可能通过激活交感神经系统来调节微生物群。这些发现不仅为理解大脑与肠道微生物的动态相互作用提供了新视角，还为开发基于大脑-肠道轴的代谢性疾病治疗策略提供了潜在靶点。
参考文献
TOLEDO M, MARTÍNEZ-MARTÍNEZ S, VAN HUL M, et al. Rapid modulation of gut microbiota composition by hypothalamic circuits in mice[J]. Nat Metab, 2025 . DOI: 10.1038/s42255-025-01280-3
研究背景
近年来，肠道微生物群及其代谢产物在调节宿主健康和疾病中的作用逐渐受到关注。特别是，肠道微生物群与大脑之间的相互作用——即所谓的“肠-脑轴”——在能量平衡、代谢调节和行为控制等方面的重要性日益凸显。研究表明，肠道微生物群能够通过代谢产物(如短链脂肪酸、胆汁酸衍生物等)影响大脑功能，进而调节宿主的食欲、能量代谢和免疫反应。然而，大脑是否能够反过来调节肠道微生物群的组成一直是一个未解之谜。
2025年7月，Nature Metabolism杂志发表了一篇题为“Rapid Modulation of Gut Microbiota Composition by Hypothalamic Circuits in Mice”的研究文章，揭示了下丘脑通过特定神经回路能够快速调节肠道微生物群的组成，这一发现为理解大脑与肠道微生物之间的相互作用提供了全新的视角，并可能对代谢性疾病的治疗带来新的启发。
研究方法
本研究是一项实验性研究，旨在探索下丘脑神经回路是否能够快速调节肠道微生物群的组成。研究使用了化学遗传学(chemogenetics)技术，通过选择性激活或抑制下丘脑弓状核(ARC)中的促黑素细胞皮质素(POMC)或阿黑皮素相关肽(AgRP)神经元，以及通过脑室内注射瘦素或胃饥饿素来干预小鼠的大脑活动。实验分为多个分组：AgRP神经元激活组、AgRP神经元抑制组、POMC神经元激活组、POMC神经元抑制组，以及相应的对照组，每组样本量在6到14只小鼠之间。在干预后2小时和4小时，分别收集小鼠肠道不同部位(十二指肠、空肠、回肠和盲肠)的肠腔内容物，进行16S rRNA基因测序分析，以评估肠道微生物群的组成变化。
研究结果
下丘脑神经元活动调节对肠道微生物群的快速影响
研究首先通过化学遗传学技术激活或抑制下丘脑弓状核(ARC)中的POMC和AgRP神经元，并分析了小鼠肠道微生物群的组成变化。说明激活或抑制这些神经元能够在短时间内显著改变肠道微生物群的组成，且这种变化具有明显的解剖学特异性。具体而言，激活POMC神经元主要增加了十二指肠中某些细菌家族的丰度，而抑制POMC神经元则显著影响了空肠、回肠和盲肠中的微生物群组成。相比之下，激活AgRP神经元对微生物群的影响较小，仅在空肠和盲肠中观察到轻微变化(图1)。这些结果表明，下丘脑神经元的活动能够快速调节肠道微生物群的组成，且这种调节作用可能与特定的神经元类型和肠道部位有关。
图1 化学遗传学干预后肠道微生物群的显著变化
中枢性瘦素和胃饥饿素对肠道微生物群的调节作用
进一步的研究通过脑室内注射瘦素或胃饥饿素来探讨代谢激素对肠道微生物群的调节作用。结果显示，与胃饥饿素相比，瘦素对肠道微生物群的影响更为显著。在瘦素处理的小鼠中，2小时后主要在回肠和盲肠观察到微生物群组成的显著变化，而4小时后则主要在十二指肠中观察到变化(图2)。瘦素处理显著改变了多个细菌家族的丰度，例如在十二指肠中，某些细菌家族的丰度增加了约2倍，而在回肠和盲肠中，某些细菌家族的丰度则减少了约50%。可见中枢性瘦素能够快速且选择性地调节肠道微生物群的组成，且这种调节作用具有时间和解剖学特异性。
图2 脑内注射胃饥饿素或瘦素后，肠道微生物群组成的显著变化
高脂饮食对瘦素调节肠道微生物群的影响
为了探讨肥胖状态下瘦素调节肠道微生物群的能力，研究者对小鼠进行了12周的高脂饮食(HFD)喂养，随后进行中枢性瘦素处理。结果显示，与正常饮食的小鼠相比，HFD喂养的小鼠对瘦素介导的肠道微生物群变化表现出明显的抵抗性。在正常饮食的小鼠中，瘦素处理能够显著改变多个肠道部位的微生物群组成，而在HFD喂养的小鼠中，这种变化几乎完全消失(图3)。由此可见，高脂饮食诱导的肥胖状态可能通过影响瘦素信号通路来削弱其对肠道微生物群的调节能力。
图3 高脂饮食条件下瘦素处理对肠道微生物群组成的调控减弱现象
肠道微生物群变化的代谢功能预测与验证
通过PICRUSt2分析，研究者预测了肠道微生物群变化所涉及的代谢通路。结果显示，瘦素处理的小鼠在氨基酸、辅因子、维生素等生物合成过程中存在显著差异，共鉴定出79条显著变化的代谢通路。其中，某些氨基酸(如亮氨酸、异亮氨酸)和维生素(如维生素K2)的生物合成通路在瘦素处理后显著上调。为了验证这些预测，研究者进一步进行了代谢组学分析。结果显示，与对照组相比，瘦素处理的小鼠十二指肠内容物中多种氨基酸及相关代谢产物的水平显著增加，例如吡哆酸增加了约1.5倍，烟碱酰胺增加了约2倍(图4)。这些结果表明，中枢性瘦素不仅能够快速调节肠道微生物群的组成，还可能通过改变微生物代谢产物来影响宿主的代谢状态。
图4 脑内注射瘦素后，十二指肠内容物中显著变化的代谢物
肠道神经信号通路的重构与交感神经系统激活
为了探讨中枢性瘦素调节肠道微生物群的潜在机制，研究者对十二指肠进行了RNA测序分析。结果显示，瘦素处理能够显著激活与神经信号和突触传递相关的通路，例如“神经信号和突触过程”通路的基因表达增加了约1.2倍。此外，瘦素处理还显著增加了十二指肠中的肾上腺素水平，但对去甲肾上腺素水平无显著影响。这一结果表明，中枢性瘦素可能通过激活交感神经系统来调节肠道微生物群的组成。值得注意的是，这种神经信号通路的重构和交感神经系统的激活在高脂饮食喂养的小鼠中被显著削弱，这进一步支持了瘦素信号通路在调节肠道微生物群中的重要作用。
总结
本研究通过化学遗传学和中枢性代谢激素干预，揭示了下丘脑神经回路能够快速且选择性地调节肠道微生物群的组成，且这种调节具有解剖学特异性和时间依赖性。研究发现，激活或抑制下丘脑弓状核中的POMC神经元可显著改变十二指肠等特定肠道部位的微生物群，而瘦素处理则在2小时和4小时后分别在回肠/盲肠和十二指肠中引起显著变化。此外，高脂饮食诱导的肥胖小鼠对瘦素介导的微生物群变化表现出抵抗性，表明肥胖状态下瘦素信号受损可能削弱其调节能力。代谢组学分析显示，瘦素处理显著增加了十二指肠中多种氨基酸及相关代谢产物的水平，而转录组学分析揭示了瘦素可能通过激活交感神经系统来调节微生物群。这些发现不仅为理解大脑与肠道微生物的动态相互作用提供了新视角，还为开发基于大脑-肠道轴的代谢性疾病治疗策略提供了潜在靶点。
参考文献
TOLEDO M, MARTÍNEZ-MARTÍNEZ S, VAN HUL M, et al. Rapid modulation of gut microbiota composition by hypothalamic circuits in mice[J]. Nat Metab, 2025 . DOI: 10.1038/s42255-025-01280-3
