研究背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病(Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD，曾被称为非酒精性脂肪性肝病NAFLD)是全球主要的公共健康负担之一，影响超过30%的人口，且其发病率还在不断攀升。该疾病以肝脏内脂滴的长期积累为特征，通常由过度摄入热量引起，进一步可导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，甚至肝纤维化。近年来，肠道菌群失调被认为是MASLD的重要发病机制之一，其通过改变肠道菌群的组成和功能，导致能量吸收增加、脂质吸收上升以及促炎分子进入肝脏，从而加剧疾病进展。尽管生活方式干预(如饮食调整和增加运动)是目前主要的治疗手段，但关于运动时间对MASLD影响的研究仍相对较少。
近期，Journal of Pineal Research发表了一篇题为“Timing Matters: Late, but Not Early, Exercise Training Ameliorates MASLD in Part by Modulating the Gut‐Liver Axis in Mice”的研究文章，揭示了晚期运动训练通过调节肠道菌群和肝脏代谢轴，显著改善MASLD病理特征的独特机制，为优化生活方式干预策略提供了重要依据。
研究方法
本研究是一项动物实验研究，旨在探讨运动训练时间对MASLD的影响及其潜在机制。研究使用了20周龄的雄性APOE*3-Leiden.CETP小鼠，通过高脂高胆固醇饮食诱导MASLD模型。实验小鼠被随机分为4组，每组18只，共72只动物。其中两组小鼠分别在暗周期的早期(Zeitgeber时间ZT13，E-RUN组)和晚期(ZT22，L-RUN组)进行每周5次、每次1小时的跑步机训练，持续12周;另外两组为对应的久坐对照组(E-SED和L-SED)。此外，研究还通过粪菌移植(FMT)实验进一步验证了肠道菌群在运动训练效果中的作用。
研究结果
晚期运动显著改善体重和脂肪量
研究结果显示，晚期运动训练(L-RUN)显著降低了小鼠的体重增长和脂肪量，而早期运动训练(E-RUN)未观察到类似效果。具体而言，L-RUN组小鼠在整个12周实验期间体重增长显著减缓，与L-SED组相比，体重差异在第12周达到显著水平(图1)。此外，L-RUN组小鼠的脂肪量也显著低于L-SED组，而E-RUN组与E-SED组之间在体重和脂肪量上均无显著差异。这一结果表明，晚期运动训练在控制体重和减少脂肪积累方面可能比早期运动更为有效，这对于MASLD患者来说具有重要的临床意义，因为体重和脂肪量的减少是改善MASLD的关键因素之一。
图1 早期和晚期运动训练对MASLD小鼠体重增长、脂肪量和血浆脂质的影响，晚期运动训练效果更显著
晚期运动显著减轻肝脏脂肪堆积
在肝脏病理变化方面，晚期运动训练对MASLD的改善效果尤为显著。L-RUN组小鼠的肝脏重量显著低于L-SED组(图2)，肝脏甘油三酯含量也显著降低，而早期运动训练未观察到类似效果。MASLD评分结果显示，L-RUN组小鼠的评分显著低于L-SED组，主要表现为肝细胞脂肪变性和肝细胞肥大程度的减轻。这些结果表明，晚期运动训练通过减少肝脏脂肪堆积，显著改善了MASLD的病理特征。这一发现为MASLD的治疗提供了新的策略，即通过调整运动时间来优化治疗效果。
图2 早期和晚期运动训练对肝脏脂肪堆积的影响：晚期运动显著降低肝脏重量、MASLD评分和肝脏甘油三酯含量，而早期运动无明显效果
晚期运动重塑肠道菌群
在肠道菌群方面，晚期运动训练显著改变了肠道菌群的组成，而早期运动训练则未引起类似变化。16S测序结果显示，L-RUN组小鼠的肠道菌群β多样性与L-SED组存在显著差异，表明晚期运动训练重塑了肠道菌群的组成。L-RUN组小鼠的肠道中短链脂肪酸(SCFAs)产生菌的丰度显著增加，如Akkermansia、Lachnospiraceae和Rikenella等。这些菌群的变化与肝脏脂肪堆积的减少密切相关，提示肠道菌群在晚期运动训练对MASLD的改善中发挥了重要作用。此外，粪菌移植实验进一步验证了肠道菌群在晚期运动训练效果中的中介作用。接受晚期运动训练小鼠粪菌的受体小鼠(RUN FMT)肝脏重量和血浆甘油三酯水平显著降低，MASLD评分和肝脏甘油三酯含量也有降低趋势。这些结果表明，肠道菌群的变化可能是晚期运动训练改善MASLD的关键机制之一。
运动时间对肝脏炎症和纤维化的共同改善作用
尽管晚期运动训练在改善肝脏脂肪堆积方面效果更为显著，但研究还发现，无论是早期还是晚期运动训练，均能显著减轻肝脏炎症和纤维化。E-RUN和L-RUN组小鼠的肝脏炎症评分均显著低于其对应的久坐对照组(图3)，肝脏中促炎细胞因子TNF-α的表达水平也显著降低。此外，肝脏胶原含量的减少表明，运动训练对肝脏纤维化也有显著的抑制作用。可见运动训练无论在何时进行，均能通过减轻肝脏炎症和纤维化来改善MASLD的病理进程。这一发现对于MASLD的治疗具有重要的临床意义，提示任何形式的运动都比久坐不动更为有益。
图3 早期和晚期运动训练对肝脏炎症和纤维化的影响：两种运动时间均能显著减轻肝脏炎症和纤维化
总结
本研究通过动物实验揭示了运动训练时间对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的显著影响：晚期运动训练能够显著减轻体重、减少脂肪量、改善肝脏病理特征，并通过调节肠道菌群组成发挥重要作用，而早期运动训练则未观察到类似效果。此外，尽管早期和晚期运动训练在改善肝脏脂肪堆积方面存在差异，但两者均能显著减轻肝脏炎症和纤维化，提示任何形式的运动都比久坐不动更有益。本研究的独特价值在于精准探讨了运动时间的重要性，并揭示了肠道菌群在MASLD改善中的关键作用，为优化生活方式干预策略和开发基于肠道菌群的治疗手段提供了重要依据。
参考文献
Kovynev A, Ying Z, Zhang S, Olgiati E, Lambooij JM, Visentin C, Guigas B, Ducarmon QR, Rensen PCN, Schönke M. Timing Matters: Late, but Not Early, Exercise Training Ameliorates MASLD in Part by Modulating the Gut-Liver Axis in Mice. J Pineal Res. 2024 Dec;76(8):e70003. doi: 10.1111/jpi.70003
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研究背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病(Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD，曾被称为非酒精性脂肪性肝病NAFLD)是全球主要的公共健康负担之一，影响超过30%的人口，且其发病率还在不断攀升。该疾病以肝脏内脂滴的长期积累为特征，通常由过度摄入热量引起，进一步可导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，甚至肝纤维化。近年来，肠道菌群失调被认为是MASLD的重要发病机制之一，其通过改变肠道菌群的组成和功能，导致能量吸收增加、脂质吸收上升以及促炎分子进入肝脏，从而加剧疾病进展。尽管生活方式干预(如饮食调整和增加运动)是目前主要的治疗手段，但关于运动时间对MASLD影响的研究仍相对较少。
近期，Journal of Pineal Research发表了一篇题为“Timing Matters: Late, but Not Early, Exercise Training Ameliorates MASLD in Part by Modulating the Gut‐Liver Axis in Mice”的研究文章，揭示了晚期运动训练通过调节肠道菌群和肝脏代谢轴，显著改善MASLD病理特征的独特机制，为优化生活方式干预策略提供了重要依据。
研究方法
本研究是一项动物实验研究，旨在探讨运动训练时间对MASLD的影响及其潜在机制。研究使用了20周龄的雄性APOE*3-Leiden.CETP小鼠，通过高脂高胆固醇饮食诱导MASLD模型。实验小鼠被随机分为4组，每组18只，共72只动物。其中两组小鼠分别在暗周期的早期(Zeitgeber时间ZT13，E-RUN组)和晚期(ZT22，L-RUN组)进行每周5次、每次1小时的跑步机训练，持续12周;另外两组为对应的久坐对照组(E-SED和L-SED)。此外，研究还通过粪菌移植(FMT)实验进一步验证了肠道菌群在运动训练效果中的作用。
研究结果
晚期运动显著改善体重和脂肪量
研究结果显示，晚期运动训练(L-RUN)显著降低了小鼠的体重增长和脂肪量，而早期运动训练(E-RUN)未观察到类似效果。具体而言，L-RUN组小鼠在整个12周实验期间体重增长显著减缓，与L-SED组相比，体重差异在第12周达到显著水平(图1)。此外，L-RUN组小鼠的脂肪量也显著低于L-SED组，而E-RUN组与E-SED组之间在体重和脂肪量上均无显著差异。这一结果表明，晚期运动训练在控制体重和减少脂肪积累方面可能比早期运动更为有效，这对于MASLD患者来说具有重要的临床意义，因为体重和脂肪量的减少是改善MASLD的关键因素之一。
图1 早期和晚期运动训练对MASLD小鼠体重增长、脂肪量和血浆脂质的影响，晚期运动训练效果更显著
晚期运动显著减轻肝脏脂肪堆积
在肝脏病理变化方面，晚期运动训练对MASLD的改善效果尤为显著。L-RUN组小鼠的肝脏重量显著低于L-SED组(图2)，肝脏甘油三酯含量也显著降低，而早期运动训练未观察到类似效果。MASLD评分结果显示，L-RUN组小鼠的评分显著低于L-SED组，主要表现为肝细胞脂肪变性和肝细胞肥大程度的减轻。这些结果表明，晚期运动训练通过减少肝脏脂肪堆积，显著改善了MASLD的病理特征。这一发现为MASLD的治疗提供了新的策略，即通过调整运动时间来优化治疗效果。
图2 早期和晚期运动训练对肝脏脂肪堆积的影响：晚期运动显著降低肝脏重量、MASLD评分和肝脏甘油三酯含量，而早期运动无明显效果
晚期运动重塑肠道菌群
在肠道菌群方面，晚期运动训练显著改变了肠道菌群的组成，而早期运动训练则未引起类似变化。16S测序结果显示，L-RUN组小鼠的肠道菌群β多样性与L-SED组存在显著差异，表明晚期运动训练重塑了肠道菌群的组成。L-RUN组小鼠的肠道中短链脂肪酸(SCFAs)产生菌的丰度显著增加，如Akkermansia、Lachnospiraceae和Rikenella等。这些菌群的变化与肝脏脂肪堆积的减少密切相关，提示肠道菌群在晚期运动训练对MASLD的改善中发挥了重要作用。此外，粪菌移植实验进一步验证了肠道菌群在晚期运动训练效果中的中介作用。接受晚期运动训练小鼠粪菌的受体小鼠(RUN FMT)肝脏重量和血浆甘油三酯水平显著降低，MASLD评分和肝脏甘油三酯含量也有降低趋势。这些结果表明，肠道菌群的变化可能是晚期运动训练改善MASLD的关键机制之一。
运动时间对肝脏炎症和纤维化的共同改善作用
尽管晚期运动训练在改善肝脏脂肪堆积方面效果更为显著，但研究还发现，无论是早期还是晚期运动训练，均能显著减轻肝脏炎症和纤维化。E-RUN和L-RUN组小鼠的肝脏炎症评分均显著低于其对应的久坐对照组(图3)，肝脏中促炎细胞因子TNF-α的表达水平也显著降低。此外，肝脏胶原含量的减少表明，运动训练对肝脏纤维化也有显著的抑制作用。可见运动训练无论在何时进行，均能通过减轻肝脏炎症和纤维化来改善MASLD的病理进程。这一发现对于MASLD的治疗具有重要的临床意义，提示任何形式的运动都比久坐不动更为有益。
图3 早期和晚期运动训练对肝脏炎症和纤维化的影响：两种运动时间均能显著减轻肝脏炎症和纤维化
总结
本研究通过动物实验揭示了运动训练时间对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的显著影响：晚期运动训练能够显著减轻体重、减少脂肪量、改善肝脏病理特征，并通过调节肠道菌群组成发挥重要作用，而早期运动训练则未观察到类似效果。此外，尽管早期和晚期运动训练在改善肝脏脂肪堆积方面存在差异，但两者均能显著减轻肝脏炎症和纤维化，提示任何形式的运动都比久坐不动更有益。本研究的独特价值在于精准探讨了运动时间的重要性，并揭示了肠道菌群在MASLD改善中的关键作用，为优化生活方式干预策略和开发基于肠道菌群的治疗手段提供了重要依据。
参考文献
Kovynev A, Ying Z, Zhang S, Olgiati E, Lambooij JM, Visentin C, Guigas B, Ducarmon QR, Rensen PCN, Schönke M. Timing Matters: Late, but Not Early, Exercise Training Ameliorates MASLD in Part by Modulating the Gut-Liver Axis in Mice. J Pineal Res. 2024 Dec;76(8):e70003. doi: 10.1111/jpi.70003
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