新研究发现，一种可延缓阿尔茨海默病发病的罕见基因突变，其作用机制在于抑制脑内免疫细胞的炎症信号传导。这一发现为“脑部炎症是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的核心驱动因素”提供了新证据，并暗示其可能成为此类疾病的关键治疗靶点。
威尔康奈尔医学院
6月23日
由威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine，WCM）研究人员领导的一项临床前研究深入分析了 APOE3-R136S 突变（又称“基督城突变”）的作用：该突变近期被发现可延缓遗传性早发型阿尔茨海默病。研究团队证实，该突变通过抑制 cGAS-STING 通路（一种在阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中异常激活的先天免疫信号级联反应）发挥保护作用。研究还发现，使用一种类似药物的抑制剂从药理学层面阻断 cGAS-STING 通路，可在临床前模型中复现该突变的关键保护效应。研究结果近日发表在《免疫》（Immunity）杂志上。
研究于2025年6月23日发表在《Immunity》（最新影响因子：26.3）杂志上
“这是一项令人振奋的研究，它表明即使存在显著的 tau 蛋白聚集，抑制 cGAS-STING 通路仍可能增强大脑对阿尔茨海默病的抵抗力，”该研究资深作者、威尔康奈尔医学院神经退行性疾病 Burton P. 和 Judith B. Resnick 杰出教授兼 Helen 和 Robert Appel 阿尔茨海默病研究所所长甘莉（Li Gan）博士表示。
本研究共同第一作者为 Sarah Naguib 博士、Chloe Lopez-Lee 博士和 Eileen Ruth Torres 博士，三人均为甘莉实验室博士后研究员。
阿尔茨海默病困扰着美国至少 700 万成年人，其病因与治疗手段的探索长期陷于困境。越来越多证据表明，tau 蛋白（而非淀粉样蛋白）才是神经退行性变和认知能力下降的关键驱动因素。然而，个体对 tau 蛋白毒性的易感性或抵抗性机制仍不明确。尽管脑内存在大量淀粉样蛋白沉积，但“基督城突变”（Christchurch mutation）仍能保护个体免受 tau 蛋白病变和认知能力下降的影响，这为破解谜题提供了重要线索。
APOE3基因中的基督城突变通过抑制脑部炎症来预防tau蛋白病
这一罕见突变位于 APOE 基因（编码胆固醇转运蛋白——载脂蛋白E），最初由新西兰基督城实验室发现。2019 年，科学家在研究一个哥伦比亚家族性早发型阿尔茨海默病群体（患者通常在50岁前发病）时报告称，一名携带两份“基督城突变”的家族成员直至 70 多岁仍保持认知健康。尽管其脑内淀粉样蛋白沉积严重，但 tau 蛋白水平却较低。后续研究（主要在动物模型中开展）证实了该突变的益处，但其保护机制尚未明确。
在最新研究中，甘莉团队将“基督城突变”引入易发生 tau 蛋白聚集的小鼠 APOE 基因，结果发现该突变可保护动物免受阿尔茨海默病典型特征的影响，包括 tau 蛋白聚集、突触损伤和脑活动紊乱。这些保护效应可追溯至对 cGAS-STING 通路的抑制——该通路本应在应对病毒威胁时激活，但在阿尔茨海默病中呈慢性激活状态。
“该突变在脑功能层面改善疾病的效应尤其令人鼓舞，此前从未有过相关报道，” Naguib 博士指出。
Sarah Naguib 博士
研究人员进一步发现，“基督城突变”的保护机制主要源于对小胶质细胞（脑内免疫细胞）炎症状态的调控。小胶质细胞及其在阿尔茨海默病中的炎症反应长期被视为疾病进程的潜在驱动因素。当研究团队使用 cGAS-STING 信号通路的小分子抑制剂治疗 tau 蛋白病变小鼠时，观察到突触保护效应及脑细胞分子层面的改变，与保护性突变的作用高度相似。
鉴于 cGAS-STING 信号通路在疾病进展中的作用证据不断累积，研究团队正探索其在其他神经退行性疾病中的角色，并在不同疾病动物模型中测试抑制剂的疗效。
“我们无法通过基因编辑将罕见的‘基督城突变’引入人体以预防阿尔茨海默病，”甘莉博士表示，“但靶向其调控的同一通路——cGAS-STING，可能为阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病提供全新治疗策略。”
创立于1898年的威尔康奈尔医学院
参考文献
Source：Weill Cornell Medicine
Alzheimer’s protective mutation works by taming inflammation in the brain
Reference：
Sarah Naguib et al, The R136S mutation in the APOE3 gene confers resilience against tau pathology via inhibition of the cGAS-STING-IFN pathway, Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.05.023. www.cell.com/immunity/abstract … 1074-7613(25)00244-4
原文标题 : “基督城突变”通过抑制脑部炎症发挥作用
新研究发现，一种可延缓阿尔茨海默病发病的罕见基因突变，其作用机制在于抑制脑内免疫细胞的炎症信号传导。这一发现为“脑部炎症是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的核心驱动因素”提供了新证据，并暗示其可能成为此类疾病的关键治疗靶点。
威尔康奈尔医学院
6月23日
由威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine，WCM）研究人员领导的一项临床前研究深入分析了 APOE3-R136S 突变（又称“基督城突变”）的作用：该突变近期被发现可延缓遗传性早发型阿尔茨海默病。研究团队证实，该突变通过抑制 cGAS-STING 通路（一种在阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中异常激活的先天免疫信号级联反应）发挥保护作用。研究还发现，使用一种类似药物的抑制剂从药理学层面阻断 cGAS-STING 通路，可在临床前模型中复现该突变的关键保护效应。研究结果近日发表在《免疫》（Immunity）杂志上。
研究于2025年6月23日发表在《Immunity》（最新影响因子：26.3）杂志上
“这是一项令人振奋的研究，它表明即使存在显著的 tau 蛋白聚集，抑制 cGAS-STING 通路仍可能增强大脑对阿尔茨海默病的抵抗力，”该研究资深作者、威尔康奈尔医学院神经退行性疾病 Burton P. 和 Judith B. Resnick 杰出教授兼 Helen 和 Robert Appel 阿尔茨海默病研究所所长甘莉（Li Gan）博士表示。
本研究共同第一作者为 Sarah Naguib 博士、Chloe Lopez-Lee 博士和 Eileen Ruth Torres 博士，三人均为甘莉实验室博士后研究员。
阿尔茨海默病困扰着美国至少 700 万成年人，其病因与治疗手段的探索长期陷于困境。越来越多证据表明，tau 蛋白（而非淀粉样蛋白）才是神经退行性变和认知能力下降的关键驱动因素。然而，个体对 tau 蛋白毒性的易感性或抵抗性机制仍不明确。尽管脑内存在大量淀粉样蛋白沉积，但“基督城突变”（Christchurch mutation）仍能保护个体免受 tau 蛋白病变和认知能力下降的影响，这为破解谜题提供了重要线索。
APOE3基因中的基督城突变通过抑制脑部炎症来预防tau蛋白病
这一罕见突变位于 APOE 基因（编码胆固醇转运蛋白——载脂蛋白E），最初由新西兰基督城实验室发现。2019 年，科学家在研究一个哥伦比亚家族性早发型阿尔茨海默病群体（患者通常在50岁前发病）时报告称，一名携带两份“基督城突变”的家族成员直至 70 多岁仍保持认知健康。尽管其脑内淀粉样蛋白沉积严重，但 tau 蛋白水平却较低。后续研究（主要在动物模型中开展）证实了该突变的益处，但其保护机制尚未明确。
在最新研究中，甘莉团队将“基督城突变”引入易发生 tau 蛋白聚集的小鼠 APOE 基因，结果发现该突变可保护动物免受阿尔茨海默病典型特征的影响，包括 tau 蛋白聚集、突触损伤和脑活动紊乱。这些保护效应可追溯至对 cGAS-STING 通路的抑制——该通路本应在应对病毒威胁时激活，但在阿尔茨海默病中呈慢性激活状态。
“该突变在脑功能层面改善疾病的效应尤其令人鼓舞，此前从未有过相关报道，” Naguib 博士指出。
Sarah Naguib 博士
研究人员进一步发现，“基督城突变”的保护机制主要源于对小胶质细胞（脑内免疫细胞）炎症状态的调控。小胶质细胞及其在阿尔茨海默病中的炎症反应长期被视为疾病进程的潜在驱动因素。当研究团队使用 cGAS-STING 信号通路的小分子抑制剂治疗 tau 蛋白病变小鼠时，观察到突触保护效应及脑细胞分子层面的改变，与保护性突变的作用高度相似。
鉴于 cGAS-STING 信号通路在疾病进展中的作用证据不断累积，研究团队正探索其在其他神经退行性疾病中的角色，并在不同疾病动物模型中测试抑制剂的疗效。
“我们无法通过基因编辑将罕见的‘基督城突变’引入人体以预防阿尔茨海默病，”甘莉博士表示，“但靶向其调控的同一通路——cGAS-STING，可能为阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病提供全新治疗策略。”
创立于1898年的威尔康奈尔医学院
参考文献
Source：Weill Cornell Medicine
Alzheimer’s protective mutation works by taming inflammation in the brain
Reference：
Sarah Naguib et al, The R136S mutation in the APOE3 gene confers resilience against tau pathology via inhibition of the cGAS-STING-IFN pathway, Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.05.023. www.cell.com/immunity/abstract … 1074-7613(25)00244-4
原文标题 : “基督城突变”通过抑制脑部炎症发挥作用
