研究背景
炎症性肠病(IBD)是一组慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，其发病率在全球范围内呈上升趋势。IBD不仅严重影响患者的生活质量，还可能导致多种并发症，早期检测和治疗对于改善患者预后和延缓疾病进展至关重要。尽管目前已有多种治疗选择，但现有疗法的临床应答率并不理想，大多数生物制剂和小分子药物在治疗1年后，临床应答率仅为30%至50%。近年来，蛋白组学技术的发展为探索IBD的发病机制和寻找新的治疗靶点提供了新的思路。
2025年3月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“Associations of 2923 Plasma Proteins with Incident Inflammatory Bowel Disease in a Prospective Cohort Study and Genetic Analysis”的文章，通过大规模前瞻性队列研究和遗传分析，揭示了2923种血浆蛋白与IBD发病风险的关联，为IBD的早期诊断和靶向治疗提供了新的方向。
研究方法
本研究是一项前瞻性队列研究，旨在评估血浆蛋白水平与IBD发病风险的关联，并通过孟德尔随机化(MR)分析进一步探索因果关系。研究纳入了来自英国生物银行药理蛋白组学项目(UKB-PPP)的48 800名无IBD病史的参与者，其中中位随访时间为13.6年，共报告了336例IBD新发病例(包括125例克罗恩病和232例溃疡性结肠炎)。研究使用Olink Proximity Extension Assay技术测量了参与者基线时的2 923种血浆蛋白水平，并通过Cox比例风险回归模型分析了这些蛋白与IBD及其亚型(克罗恩病和溃疡性结肠炎)发病风险的关系。此外，研究还结合了国际IBD遗传学联盟(IIBDGC)和FinnGen研究的全基因组关联研究(GWAS)数据，进行了两样本MR分析，以识别与IBD因果相关的蛋白。
研究结果
观察性研究揭示大量蛋白与IBD发病风险相关在单变量分析中，1163种血浆蛋白与IBD发病风险显著相关(FDR<0.05)。在调整年龄、性别、评估中心、教育年限、就业状态、家庭收入和TDI后，800种蛋白仍与IBD发病风险显著相关(FDR<0.05)。进一步调整吸烟、饮酒、体力活动、健康饮食、睡眠时长和BMI后，最终有673种蛋白与IBD发病风险显著相关(FDR<0.05，HR=0.76～1.44)(图1)。对于IBD的亚型，295种蛋白与克罗恩病发病风险显著相关(FDR<0.05，HR=0.60～1.68)，125种蛋白与溃疡性结肠炎发病风险显著相关(FDR<0.05，HR=0.76～1.49)。结果表明，血浆蛋白水平与IBD及其亚型的发病风险存在广泛的关联。
图1 英国生物银行中个体蛋白与炎症性肠病及其亚型的关联，显著关联的蛋白以不同颜色标记
孟德尔随机化分析确认因果关联在673种与IBD显著相关的蛋白中，555种蛋白在UKB-PPP中有可用的顺式蛋白数量性状位点(cis-pQTLs)。通过两样本MR分析，结合IIBDGC和FinnGen的GWAS数据，研究确认了18种蛋白与IBD发病风险存在因果关联(FDR<0.05)。例如，IL12B、CXCL9和IFNG等蛋白在MR分析中显示出与IBD的显著因果关系。此外，6种蛋白(包括IL12B和IFNG)与克罗恩病发病风险存在因果关联，4种蛋白(包括IL18)与溃疡性结肠炎发病风险存在因果关联(图2)。
图2 个体蛋白与炎症性肠病及其亚型关联
共定位分析支持因果关系共定位分析进一步支持了这些蛋白与IBD的因果关系。研究发现，3种蛋白(IL12B、CD6和MXRA8)与IBD存在高共定位证据(PPH4≥0.6)，表明这些蛋白与IBD的关联可能由相同的因果变异驱动。对于克罗恩病，5种蛋白(包括CXCL9和IFNG)显示出高共定位证据;对于溃疡性结肠炎，IL18也显示出高共定位证据。
单细胞表达分析揭示细胞类型特异性单细胞表达分析显示，22种候选蛋白编码基因在IBD患者的结肠黏膜细胞中表达水平显著高于健康对照组(HC)。例如，CCL20在巨噬细胞和T细胞中表达水平显著升高，IL18在上皮细胞中表达水平显著升高(图3)。此外，这些蛋白在IBD患者中的表达水平与健康对照组的差异进一步支持了它们作为潜在治疗靶点的价值。
图3 IBD患者与健康对照组结肠黏膜组织中22种候选蛋白编码基因的单细胞类型表达
蛋白质-蛋白质相互作用网络分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析揭示了22种候选蛋白之间的相互作用关系。研究发现，IFNG、IL18、CCL20、CXCL9等蛋白在PPI网络中占据关键位置。这些蛋白主要参与信号转导、炎症反应和免疫反应等生物学过程，并通过细胞因子-细胞因子受体相互作用、JAK-STAT信号通路和趋化因子信号通路等途径促进IBD的发展。
成药性评估研究还评估了这些候选蛋白的成药性。例如，针对IL12B的ustekinumab已获批准用于治疗中重度克罗恩病和活动性溃疡性结肠炎。此外，针对IL18的GSK1070806正在进行IBD治疗的临床试验。研究还发现，CXCL9、CCN3和RSPO3等蛋白正在被开发为其他疾病的治疗靶点，这些蛋白可能成为IBD治疗的新靶点。
总结
本研究通过大规模前瞻性队列研究和遗传分析，揭示了2923种血浆蛋白与IBD发病风险的关联，并通过MR分析和共定位分析确认了部分蛋白的因果关系。通过结合观察性研究和MR分析，本研究不仅揭示了大量与IBD发病风险相关的血浆蛋白，还进一步确认了其中部分蛋白的因果关系。此外，研究通过单细胞表达分析和PPI网络分析，深入探讨了这些蛋白在IBD发病机制中的潜在作用，并评估了它们作为治疗靶点的潜力。这些发现为开发新的IBD治疗策略提供了重要的科学依据，尤其是在现有疗法效果有限的情况下，这些潜在的靶点可能为改善IBD患者的预后带来新的希望。
参考文献
ZHANG X, ZHAO H, WAN M, et al. Associations of 2923 plasma proteins with incident inflammatory bowel disease in a prospective cohort study and genetic analysis[J]. Nat Commun, 2025;16(1):2813. DOI: 10.1038/s41467-025-57879-3
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
研究背景
炎症性肠病(IBD)是一组慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，其发病率在全球范围内呈上升趋势。IBD不仅严重影响患者的生活质量，还可能导致多种并发症，早期检测和治疗对于改善患者预后和延缓疾病进展至关重要。尽管目前已有多种治疗选择，但现有疗法的临床应答率并不理想，大多数生物制剂和小分子药物在治疗1年后，临床应答率仅为30%至50%。近年来，蛋白组学技术的发展为探索IBD的发病机制和寻找新的治疗靶点提供了新的思路。
2025年3月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“Associations of 2923 Plasma Proteins with Incident Inflammatory Bowel Disease in a Prospective Cohort Study and Genetic Analysis”的文章，通过大规模前瞻性队列研究和遗传分析，揭示了2923种血浆蛋白与IBD发病风险的关联，为IBD的早期诊断和靶向治疗提供了新的方向。
研究方法
本研究是一项前瞻性队列研究，旨在评估血浆蛋白水平与IBD发病风险的关联，并通过孟德尔随机化(MR)分析进一步探索因果关系。研究纳入了来自英国生物银行药理蛋白组学项目(UKB-PPP)的48 800名无IBD病史的参与者，其中中位随访时间为13.6年，共报告了336例IBD新发病例(包括125例克罗恩病和232例溃疡性结肠炎)。研究使用Olink Proximity Extension Assay技术测量了参与者基线时的2 923种血浆蛋白水平，并通过Cox比例风险回归模型分析了这些蛋白与IBD及其亚型(克罗恩病和溃疡性结肠炎)发病风险的关系。此外，研究还结合了国际IBD遗传学联盟(IIBDGC)和FinnGen研究的全基因组关联研究(GWAS)数据，进行了两样本MR分析，以识别与IBD因果相关的蛋白。
研究结果
观察性研究揭示大量蛋白与IBD发病风险相关在单变量分析中，1163种血浆蛋白与IBD发病风险显著相关(FDR<0.05)。在调整年龄、性别、评估中心、教育年限、就业状态、家庭收入和TDI后，800种蛋白仍与IBD发病风险显著相关(FDR<0.05)。进一步调整吸烟、饮酒、体力活动、健康饮食、睡眠时长和BMI后，最终有673种蛋白与IBD发病风险显著相关(FDR<0.05，HR=0.76～1.44)(图1)。对于IBD的亚型，295种蛋白与克罗恩病发病风险显著相关(FDR<0.05，HR=0.60～1.68)，125种蛋白与溃疡性结肠炎发病风险显著相关(FDR<0.05，HR=0.76～1.49)。结果表明，血浆蛋白水平与IBD及其亚型的发病风险存在广泛的关联。
图1 英国生物银行中个体蛋白与炎症性肠病及其亚型的关联，显著关联的蛋白以不同颜色标记
孟德尔随机化分析确认因果关联在673种与IBD显著相关的蛋白中，555种蛋白在UKB-PPP中有可用的顺式蛋白数量性状位点(cis-pQTLs)。通过两样本MR分析，结合IIBDGC和FinnGen的GWAS数据，研究确认了18种蛋白与IBD发病风险存在因果关联(FDR<0.05)。例如，IL12B、CXCL9和IFNG等蛋白在MR分析中显示出与IBD的显著因果关系。此外，6种蛋白(包括IL12B和IFNG)与克罗恩病发病风险存在因果关联，4种蛋白(包括IL18)与溃疡性结肠炎发病风险存在因果关联(图2)。
图2 个体蛋白与炎症性肠病及其亚型关联
共定位分析支持因果关系共定位分析进一步支持了这些蛋白与IBD的因果关系。研究发现，3种蛋白(IL12B、CD6和MXRA8)与IBD存在高共定位证据(PPH4≥0.6)，表明这些蛋白与IBD的关联可能由相同的因果变异驱动。对于克罗恩病，5种蛋白(包括CXCL9和IFNG)显示出高共定位证据;对于溃疡性结肠炎，IL18也显示出高共定位证据。
单细胞表达分析揭示细胞类型特异性单细胞表达分析显示，22种候选蛋白编码基因在IBD患者的结肠黏膜细胞中表达水平显著高于健康对照组(HC)。例如，CCL20在巨噬细胞和T细胞中表达水平显著升高，IL18在上皮细胞中表达水平显著升高(图3)。此外，这些蛋白在IBD患者中的表达水平与健康对照组的差异进一步支持了它们作为潜在治疗靶点的价值。
图3 IBD患者与健康对照组结肠黏膜组织中22种候选蛋白编码基因的单细胞类型表达
蛋白质-蛋白质相互作用网络分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析揭示了22种候选蛋白之间的相互作用关系。研究发现，IFNG、IL18、CCL20、CXCL9等蛋白在PPI网络中占据关键位置。这些蛋白主要参与信号转导、炎症反应和免疫反应等生物学过程，并通过细胞因子-细胞因子受体相互作用、JAK-STAT信号通路和趋化因子信号通路等途径促进IBD的发展。
成药性评估研究还评估了这些候选蛋白的成药性。例如，针对IL12B的ustekinumab已获批准用于治疗中重度克罗恩病和活动性溃疡性结肠炎。此外，针对IL18的GSK1070806正在进行IBD治疗的临床试验。研究还发现，CXCL9、CCN3和RSPO3等蛋白正在被开发为其他疾病的治疗靶点，这些蛋白可能成为IBD治疗的新靶点。
总结
本研究通过大规模前瞻性队列研究和遗传分析，揭示了2923种血浆蛋白与IBD发病风险的关联，并通过MR分析和共定位分析确认了部分蛋白的因果关系。通过结合观察性研究和MR分析，本研究不仅揭示了大量与IBD发病风险相关的血浆蛋白，还进一步确认了其中部分蛋白的因果关系。此外，研究通过单细胞表达分析和PPI网络分析，深入探讨了这些蛋白在IBD发病机制中的潜在作用，并评估了它们作为治疗靶点的潜力。这些发现为开发新的IBD治疗策略提供了重要的科学依据，尤其是在现有疗法效果有限的情况下，这些潜在的靶点可能为改善IBD患者的预后带来新的希望。
参考文献
ZHANG X, ZHAO H, WAN M, et al. Associations of 2923 plasma proteins with incident inflammatory bowel disease in a prospective cohort study and genetic analysis[J]. Nat Commun, 2025;16(1):2813. DOI: 10.1038/s41467-025-57879-3
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