前不久，BiG对海军军医大学附属长征医院大内科主任兼风湿科主任徐沪济教授进行了独家专访。徐沪济教授带领团队在CAR-T细胞治疗自身免疫疾病领域的研究取得突破性成果，入选Science的2024年度十大科学突破，他本人也被评选为Nature的2024年十大科学人物。
在Science所评定的2024年度十大科学突破中，还有一项生物医药领域的重大成果，那便是吉利德所开发的Lenacapavir（LEN，来那帕韦）以100%的疗效打破了HIV感染不可控的僵局。
那么，为什么是Lenacapavir？Lenacapavir潜力何在？Lenacapavir给吉利德和HIV患者带来了什么？
01
一场革命
2024年6月，一项评估Lenacapavir在青春期女孩和年轻女性中抗HIV 感染的疗效的Ⅲ期试验报告中，Lenacapavir疫苗将 HIV 感染率降低到零，达到惊人的 100% 疗效。同年10月，一项在南美洲、亚洲、非洲和美国进行的类似试验报告显示，在性别多元化的男男性行为者中，Lenacapavir有效性达到 99.9%。
这款药物有两种剂型，包括口服片剂和皮下给药注射液，于2022年底被FDA按优先审评路径批准。上市 2 年多，作为其他药物治疗失败后的“挽救性”治疗方法。如今以这样超乎寻常的疗效数据，促使许多 HIV/AIDS 研究人员希望 Lenacapavir能够被用作暴露前预防 （PrEP）药物，赋予其新的使命，那就是有力地降低全球感染率。
Lenacapavir 对HIV感染发生率的调控（左图为7月报告，右图为11月报告，The New England Journal of Medicine）
而这并不算是Lenacapavir被评为年度突破的主要原因。
作为长效HIV-1衣壳抑制剂，Lenacapavir通过增强衣壳蛋白六聚体之间的相互作用，导致CA单体加速组装成畸形衣壳，阻断衣壳与细胞蛋白的相互作用，同时这种更“硬”的衣壳也能防止它入核。这种机制的发现也促使研究人员对病毒衣壳蛋白的结构和功能有了新的理解，从而推动类似衣壳抑制剂抗病毒药物的研发。
在此之前，2021年FDA批准了一种名为 Cabotegravir （卡博特韦）的 PrEP 药物上市，属于HIV整合酶抑制剂，每 2 个月肌肉注射一次，但它成本非常高，效果目前看来也远不如Lenacapavir。此外，对比葛兰素史克和强生共同研发的Cabenuva（卡博特韦+利巴韦林，每月肌肉注射一次）和艾伯维的ABBV-382（每2-4周静脉注射一次），Lenacapavir的对患者的吸引力显而易见了。Lenacapavir只需每6个月进行一次皮下注射即可维持效果，更长的给药间隔对HIV患者非常友好，独特的作用机制也带来更好的效果和更高的安全性。
这使得联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署 （UNAIDS）所设定的到 2030 年将艾滋病毒新感染人数减少到 200000 人以下的目标变得指日可待了。
02
多方位的抗病毒机制
相比于其他药物的抗病毒机制，例如靶向HIV复制的Cabenuva，包括整合酶抑制剂（Cabotegravir）和逆转录酶抑制剂（Rilpivirine），和靶向病毒复制与传播的ABBV-382，阻断整合素α4β7的互作，Lenacapavir的靶向机制非常特殊，赋予它对病毒多阶段的抑制作用。
2.1 靶向衣壳组装
这涉及衣壳组装的具体机制，病毒的Gag多聚蛋白在宿主细胞中合成后，被病毒蛋白酶（PR）切割成多个结构蛋白，包括基质蛋白（MA）、衣壳蛋白（CA）、核衣壳蛋白（NC）等，其中CA通过N端结构域（NTD）和C端结构域（CTD）的互作，形成六聚体和五聚体结构，进行进一步组装，成为一个富勒烯锥形的衣壳，同时它们的聚合最终会形成一个稳定的病毒核心，包含病毒的RNA基因组和其他病毒因子如逆转录酶（RT）和整合酶（IN）。而Lenacapavir能够通过疏水和静电作用增强CA六聚体间的相互作用，导致CA单体加速组装成一种畸形的衣壳，这种异常衣壳相比正常衣壳锥体会更加的硬，一方面干扰病毒的成熟，一方面也阻止了病毒滑入细胞核，从而显著降低病毒颗粒的感染性。
2.2 多阶段干扰活性
Lenacapavir改变了Gag/Gag-pol多聚蛋白复合体的稳定性，从而影响新生成病毒颗粒的成熟，除此之外，Lenacapavir可以说是贯穿HIV生命周期的多个阶段，包括病毒进入细胞、逆转录过程、病毒组装和释放，这样的多阶段全方位的阻断机制使其具有优异的药代动力学特征，高效率且具有良好的耐受性。有报道说明，尽管Lenacapavir 在其注射部位反应相对常见，比如形成小结节形式的药物贮存库，但其停药反应很罕见，其他暴露前预防药物目前已观察到突破性 HIV 感染和延迟血清转换的不良现象，但目前还没有发现 Lenacapavir 存在类似现象的证据。
Lenacapavir 在多重耐药 HIV-1 感染中的衣壳抑制作用
03
可观的营收
作为全球抗病毒药物领域的领导者，吉利德2024年药品销售收入达到268亿美元，同比增长8%，第四季度同比增长13%，主要贡献就是来自于HIV药品。
展望
以往HIV感染不可控的重要原因，包括药物频繁使用导致患者依从性低、患者群体心理耻辱，以及服药经验短缺、药品价格高昂等。而一年仅需要注射两次的Lenacapavir极大增强了人们的信心，提供给患者群体一种高效的选择，同时也有望提供给易感人群一种安全的暴露前预防方法。Lenacapavir凭借其长效性、卓越的预防效果、独特的作用机制以及良好的耐受性，重新规划了HIV治疗和预防的未来，为全球抗击HIV/AIDS的战斗带来了新的希望。
前不久，BiG对海军军医大学附属长征医院大内科主任兼风湿科主任徐沪济教授进行了独家专访。徐沪济教授带领团队在CAR-T细胞治疗自身免疫疾病领域的研究取得突破性成果，入选Science的2024年度十大科学突破，他本人也被评选为Nature的2024年十大科学人物。
在Science所评定的2024年度十大科学突破中，还有一项生物医药领域的重大成果，那便是吉利德所开发的Lenacapavir（LEN，来那帕韦）以100%的疗效打破了HIV感染不可控的僵局。
那么，为什么是Lenacapavir？Lenacapavir潜力何在？Lenacapavir给吉利德和HIV患者带来了什么？
01
一场革命
2024年6月，一项评估Lenacapavir在青春期女孩和年轻女性中抗HIV 感染的疗效的Ⅲ期试验报告中，Lenacapavir疫苗将 HIV 感染率降低到零，达到惊人的 100% 疗效。同年10月，一项在南美洲、亚洲、非洲和美国进行的类似试验报告显示，在性别多元化的男男性行为者中，Lenacapavir有效性达到 99.9%。
这款药物有两种剂型，包括口服片剂和皮下给药注射液，于2022年底被FDA按优先审评路径批准。上市 2 年多，作为其他药物治疗失败后的“挽救性”治疗方法。如今以这样超乎寻常的疗效数据，促使许多 HIV/AIDS 研究人员希望 Lenacapavir能够被用作暴露前预防 （PrEP）药物，赋予其新的使命，那就是有力地降低全球感染率。
Lenacapavir 对HIV感染发生率的调控（左图为7月报告，右图为11月报告，The New England Journal of Medicine）
而这并不算是Lenacapavir被评为年度突破的主要原因。
作为长效HIV-1衣壳抑制剂，Lenacapavir通过增强衣壳蛋白六聚体之间的相互作用，导致CA单体加速组装成畸形衣壳，阻断衣壳与细胞蛋白的相互作用，同时这种更“硬”的衣壳也能防止它入核。这种机制的发现也促使研究人员对病毒衣壳蛋白的结构和功能有了新的理解，从而推动类似衣壳抑制剂抗病毒药物的研发。
在此之前，2021年FDA批准了一种名为 Cabotegravir （卡博特韦）的 PrEP 药物上市，属于HIV整合酶抑制剂，每 2 个月肌肉注射一次，但它成本非常高，效果目前看来也远不如Lenacapavir。此外，对比葛兰素史克和强生共同研发的Cabenuva（卡博特韦+利巴韦林，每月肌肉注射一次）和艾伯维的ABBV-382（每2-4周静脉注射一次），Lenacapavir的对患者的吸引力显而易见了。Lenacapavir只需每6个月进行一次皮下注射即可维持效果，更长的给药间隔对HIV患者非常友好，独特的作用机制也带来更好的效果和更高的安全性。
这使得联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署 （UNAIDS）所设定的到 2030 年将艾滋病毒新感染人数减少到 200000 人以下的目标变得指日可待了。
02
多方位的抗病毒机制
相比于其他药物的抗病毒机制，例如靶向HIV复制的Cabenuva，包括整合酶抑制剂（Cabotegravir）和逆转录酶抑制剂（Rilpivirine），和靶向病毒复制与传播的ABBV-382，阻断整合素α4β7的互作，Lenacapavir的靶向机制非常特殊，赋予它对病毒多阶段的抑制作用。
2.1 靶向衣壳组装
这涉及衣壳组装的具体机制，病毒的Gag多聚蛋白在宿主细胞中合成后，被病毒蛋白酶（PR）切割成多个结构蛋白，包括基质蛋白（MA）、衣壳蛋白（CA）、核衣壳蛋白（NC）等，其中CA通过N端结构域（NTD）和C端结构域（CTD）的互作，形成六聚体和五聚体结构，进行进一步组装，成为一个富勒烯锥形的衣壳，同时它们的聚合最终会形成一个稳定的病毒核心，包含病毒的RNA基因组和其他病毒因子如逆转录酶（RT）和整合酶（IN）。而Lenacapavir能够通过疏水和静电作用增强CA六聚体间的相互作用，导致CA单体加速组装成一种畸形的衣壳，这种异常衣壳相比正常衣壳锥体会更加的硬，一方面干扰病毒的成熟，一方面也阻止了病毒滑入细胞核，从而显著降低病毒颗粒的感染性。
2.2 多阶段干扰活性
Lenacapavir改变了Gag/Gag-pol多聚蛋白复合体的稳定性，从而影响新生成病毒颗粒的成熟，除此之外，Lenacapavir可以说是贯穿HIV生命周期的多个阶段，包括病毒进入细胞、逆转录过程、病毒组装和释放，这样的多阶段全方位的阻断机制使其具有优异的药代动力学特征，高效率且具有良好的耐受性。有报道说明，尽管Lenacapavir 在其注射部位反应相对常见，比如形成小结节形式的药物贮存库，但其停药反应很罕见，其他暴露前预防药物目前已观察到突破性 HIV 感染和延迟血清转换的不良现象，但目前还没有发现 Lenacapavir 存在类似现象的证据。
Lenacapavir 在多重耐药 HIV-1 感染中的衣壳抑制作用
03
可观的营收
作为全球抗病毒药物领域的领导者，吉利德2024年药品销售收入达到268亿美元，同比增长8%，第四季度同比增长13%，主要贡献就是来自于HIV药品。
展望
以往HIV感染不可控的重要原因，包括药物频繁使用导致患者依从性低、患者群体心理耻辱，以及服药经验短缺、药品价格高昂等。而一年仅需要注射两次的Lenacapavir极大增强了人们的信心，提供给患者群体一种高效的选择，同时也有望提供给易感人群一种安全的暴露前预防方法。Lenacapavir凭借其长效性、卓越的预防效果、独特的作用机制以及良好的耐受性，重新规划了HIV治疗和预防的未来，为全球抗击HIV/AIDS的战斗带来了新的希望。
