▎药明康德内容团队编辑
不饱和脂质（unsaturated lipids）在日常饮食中很常见，比如橄榄油中的主要脂肪酸——油酸，花生、葵花籽等坚果富含的脂肪酸，深海鱼类富含的ω-3脂肪酸等，都属于不饱和脂质。
“不饱和”指的是其中的碳原子含不饱和键（双键）。双键的存在让这类脂质在某些情况下更容易氧化，比如可以促进癌细胞在肿瘤微环境中脂质过氧化，从而诱导癌细胞通过“铁死亡”途径而死亡。
而在肿瘤的转移过程中，一项刚刚发表于《细胞》（Cell）的新研究发现，不饱和脂质（尤其是多不饱和脂肪酸）还有促进癌细胞转移性扩散的多重作用。
在这项新研究中，西湖实验室邹贻龙课题组和王曦课题组合作，以卵巢癌远端转移为例，通过建立体内转移模型和CRISPR筛选实验，系统分析了肿瘤转移的代谢基础，深入揭示了不饱和脂质代谢通路在肿瘤转移中的突出贡献。
研究人员介绍，卵巢癌的远端侵袭至少存在三条不同的转移路径：腹水转移、血运转移和淋巴转移。这种“多管齐下”的转移方式给卵巢癌的有效治疗带来了极大障碍，也是患者生命的最大威胁。
为了寻找高转移能力的癌细胞的弱点，通过大数据挖掘，研究团队发现肿瘤细胞的远端转移能力可能与多种化合物的敏感性相关。特别突出的化合物包括细胞铁死亡诱导剂，如GPX4抑制剂ML210、RSL3、ML162和SLC7A11抑制剂Erastin（参见Zou Y et al. 2019 Nature Communications）。
研究团队接下来进一步分析了卵巢癌患者的原发灶、腹水和转移瘤中分离的原代细胞，发现相比原发肿瘤细胞，转移性癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性更高。与此同时，脂质组学分析结果显示，转移瘤细胞含有更多的多不饱和脂质。这些现象提示，肿瘤细胞的脂质组成可能直接调控其转移能力。
▲肿瘤细胞的远端转移能力与铁死亡诱导剂的敏感性有关，与肿瘤细胞的脂质组成有关（图片来源：研究团队提供）
接下来，为了揭示脂质组成和代谢因素对卵巢癌转移模式与转移效率的调控作用，研究人员选用了一株具有极高转移能力和铁死亡敏感性的人卵巢癌细胞系ES-2，通过多轮体内筛选，富集具有多路径转移潜能的癌细胞克隆，最终获得了强转移能力的亚细胞系ES-2-MC2-Lung和ES-2-MC2-Hep。在小鼠腹腔内，ES-2-MC2-Hep可高效生长并远端转移到多个脏器。以此为模型，研究人员利用靶向代谢酶的CRISPR sgRNA文库进行了系统性地体内遗传筛选，定义了多个可能介导不同器官转移的代谢酶基因。随后根据筛选结果，开展体内功能学实验进行验证。
▲通过体内迭代筛选建立高效的综合模拟卵巢癌临床多种转移途径的体内转移模型，并进行靶向代谢酶基因的体内CRISPR遗传筛选。（图片来源：研究团队提供）
最终，研究人员发现了多个促转移代谢基因，例如编码烟酰胺核苷酸腺苷酸Q10转移酶（NMNAT1）的基因是卵巢癌肝脏和肺脏转移的依赖性基因，提示该酶在卵巢癌腹腔转移和血运转移中发挥重要作用。
另一个引起研究人员关注的是编码ACSL4的基因，在肺特异性转移中不可或缺。ACSL4是一种调控铁死亡及PUFA代谢的酶，特异性催化不饱和脂肪酸转化为脂酰辅酶A，参与不饱和磷脂的合成及脂肪酸的氧化，支持细胞的高膜流动性和生物能量供应。进一步研究显示，ACSL4通过增强卵巢癌细胞的细胞膜流动性和迁移能力，促进癌细胞穿过血管壁，在肺实质中更好地定植。
值得一提的是，除了卵巢癌外，研究人员在肝癌肺转移模型中也验证了ACSL4有促血管外渗作用，提示在其他癌症转移过程中的功能普适性。
▲ACSL4通过增强细胞膜的流动性和促进迁移，在血运转移中发挥重要作用（图片来源：参考资料[1]）
随着这些肿瘤细胞跨越血管外渗并广泛扩散，其中富含的高不饱和脂质很可能也为转移灶后续的生长提供了营养。针对肿瘤的这一代谢特征，研究人员找到了抑制肿瘤转移的突破口。
根据CRISRP遗传筛选的结果，研究人员重新比较分析了体内各个位置和脏器生长的肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰度，发现由ECI1和ECH1等基因介导的不饱和脂肪酸β-氧化通路在调控肿瘤体内生长过程中发挥重要作用。
作者指出，饱和脂肪酸在经过活化之后通常可以直接通过线粒体中的β-氧化通路产生乙酰辅酶A和截短两个碳的脂酰分子，并通过此反应的循环而逐步被降解，然而不饱和脂肪酸由于C=C双键的存在，β-氧化会在进行到靠近双键时被阻断，进而需要通过相应的异构酶、水合酶和脱氢酶来实现对双键的移位，确保β-氧化能够继续进行。本次筛选中所获得的ECI1和ECH1等代谢酶正是不饱和脂肪酸这一特征反应中的关键催化酶。
具有高转移能力的肿瘤细胞在体内生长过程中出现对不饱和脂肪酸β-氧化通路的特征性依赖，意味着抑制ECI1/ECH1的活性给克制转移瘤创造了机会。
▲比较移植后肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰度，鉴定对肿瘤体内生长有贡献的基因，显示ECI1和ECH1等基因调控的不饱和脂肪酸β-氧化通路对肿瘤生长有重要作用（图片来源：研究团队提供）
研究人员在多种肿瘤转移模型中联合敲除了不饱和脂质代谢通路中的ACSL4和ECH1，这一策略同时抑制了肿瘤细胞在远端器官的定植和生长，成功控制了肿瘤细胞整体的血运转移负担。
▲在多种转移模型中联合抑制ACSL4和ECH1更显著地抑制了肿瘤细胞的转移（图片来源：研究团队提供）
▲研究总结示意图（图片来源：参考资料[1]）
肿瘤的广泛远端转移是癌症治疗的焦点问题。此次的新研究为肿瘤转移的机制研究提供了资源和模型，不饱和脂质代谢通路在肿瘤细胞血管外渗和体内生长过程中的双重作用，为我们透彻理解肿瘤转移的代谢调控机制提供了新的视角，潜在的抗肿瘤转移靶点有望加速新型药物的开发。
参考资料：
[1] Yuqi Wang et al., ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization. Cell (2024) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.047
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不饱和脂质（unsaturated lipids）在日常饮食中很常见，比如橄榄油中的主要脂肪酸——油酸，花生、葵花籽等坚果富含的脂肪酸，深海鱼类富含的ω-3脂肪酸等，都属于不饱和脂质。
“不饱和”指的是其中的碳原子含不饱和键（双键）。双键的存在让这类脂质在某些情况下更容易氧化，比如可以促进癌细胞在肿瘤微环境中脂质过氧化，从而诱导癌细胞通过“铁死亡”途径而死亡。
而在肿瘤的转移过程中，一项刚刚发表于《细胞》（Cell）的新研究发现，不饱和脂质（尤其是多不饱和脂肪酸）还有促进癌细胞转移性扩散的多重作用。
在这项新研究中，西湖实验室邹贻龙课题组和王曦课题组合作，以卵巢癌远端转移为例，通过建立体内转移模型和CRISPR筛选实验，系统分析了肿瘤转移的代谢基础，深入揭示了不饱和脂质代谢通路在肿瘤转移中的突出贡献。
研究人员介绍，卵巢癌的远端侵袭至少存在三条不同的转移路径：腹水转移、血运转移和淋巴转移。这种“多管齐下”的转移方式给卵巢癌的有效治疗带来了极大障碍，也是患者生命的最大威胁。
为了寻找高转移能力的癌细胞的弱点，通过大数据挖掘，研究团队发现肿瘤细胞的远端转移能力可能与多种化合物的敏感性相关。特别突出的化合物包括细胞铁死亡诱导剂，如GPX4抑制剂ML210、RSL3、ML162和SLC7A11抑制剂Erastin（参见Zou Y et al. 2019 Nature Communications）。
研究团队接下来进一步分析了卵巢癌患者的原发灶、腹水和转移瘤中分离的原代细胞，发现相比原发肿瘤细胞，转移性癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性更高。与此同时，脂质组学分析结果显示，转移瘤细胞含有更多的多不饱和脂质。这些现象提示，肿瘤细胞的脂质组成可能直接调控其转移能力。
▲肿瘤细胞的远端转移能力与铁死亡诱导剂的敏感性有关，与肿瘤细胞的脂质组成有关（图片来源：研究团队提供）
接下来，为了揭示脂质组成和代谢因素对卵巢癌转移模式与转移效率的调控作用，研究人员选用了一株具有极高转移能力和铁死亡敏感性的人卵巢癌细胞系ES-2，通过多轮体内筛选，富集具有多路径转移潜能的癌细胞克隆，最终获得了强转移能力的亚细胞系ES-2-MC2-Lung和ES-2-MC2-Hep。在小鼠腹腔内，ES-2-MC2-Hep可高效生长并远端转移到多个脏器。以此为模型，研究人员利用靶向代谢酶的CRISPR sgRNA文库进行了系统性地体内遗传筛选，定义了多个可能介导不同器官转移的代谢酶基因。随后根据筛选结果，开展体内功能学实验进行验证。
▲通过体内迭代筛选建立高效的综合模拟卵巢癌临床多种转移途径的体内转移模型，并进行靶向代谢酶基因的体内CRISPR遗传筛选。（图片来源：研究团队提供）
最终，研究人员发现了多个促转移代谢基因，例如编码烟酰胺核苷酸腺苷酸Q10转移酶（NMNAT1）的基因是卵巢癌肝脏和肺脏转移的依赖性基因，提示该酶在卵巢癌腹腔转移和血运转移中发挥重要作用。
另一个引起研究人员关注的是编码ACSL4的基因，在肺特异性转移中不可或缺。ACSL4是一种调控铁死亡及PUFA代谢的酶，特异性催化不饱和脂肪酸转化为脂酰辅酶A，参与不饱和磷脂的合成及脂肪酸的氧化，支持细胞的高膜流动性和生物能量供应。进一步研究显示，ACSL4通过增强卵巢癌细胞的细胞膜流动性和迁移能力，促进癌细胞穿过血管壁，在肺实质中更好地定植。
值得一提的是，除了卵巢癌外，研究人员在肝癌肺转移模型中也验证了ACSL4有促血管外渗作用，提示在其他癌症转移过程中的功能普适性。
▲ACSL4通过增强细胞膜的流动性和促进迁移，在血运转移中发挥重要作用（图片来源：参考资料[1]）
随着这些肿瘤细胞跨越血管外渗并广泛扩散，其中富含的高不饱和脂质很可能也为转移灶后续的生长提供了营养。针对肿瘤的这一代谢特征，研究人员找到了抑制肿瘤转移的突破口。
根据CRISRP遗传筛选的结果，研究人员重新比较分析了体内各个位置和脏器生长的肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰度，发现由ECI1和ECH1等基因介导的不饱和脂肪酸β-氧化通路在调控肿瘤体内生长过程中发挥重要作用。
作者指出，饱和脂肪酸在经过活化之后通常可以直接通过线粒体中的β-氧化通路产生乙酰辅酶A和截短两个碳的脂酰分子，并通过此反应的循环而逐步被降解，然而不饱和脂肪酸由于C=C双键的存在，β-氧化会在进行到靠近双键时被阻断，进而需要通过相应的异构酶、水合酶和脱氢酶来实现对双键的移位，确保β-氧化能够继续进行。本次筛选中所获得的ECI1和ECH1等代谢酶正是不饱和脂肪酸这一特征反应中的关键催化酶。
具有高转移能力的肿瘤细胞在体内生长过程中出现对不饱和脂肪酸β-氧化通路的特征性依赖，意味着抑制ECI1/ECH1的活性给克制转移瘤创造了机会。
▲比较移植后肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰度，鉴定对肿瘤体内生长有贡献的基因，显示ECI1和ECH1等基因调控的不饱和脂肪酸β-氧化通路对肿瘤生长有重要作用（图片来源：研究团队提供）
研究人员在多种肿瘤转移模型中联合敲除了不饱和脂质代谢通路中的ACSL4和ECH1，这一策略同时抑制了肿瘤细胞在远端器官的定植和生长，成功控制了肿瘤细胞整体的血运转移负担。
▲在多种转移模型中联合抑制ACSL4和ECH1更显著地抑制了肿瘤细胞的转移（图片来源：研究团队提供）
▲研究总结示意图（图片来源：参考资料[1]）
肿瘤的广泛远端转移是癌症治疗的焦点问题。此次的新研究为肿瘤转移的机制研究提供了资源和模型，不饱和脂质代谢通路在肿瘤细胞血管外渗和体内生长过程中的双重作用，为我们透彻理解肿瘤转移的代谢调控机制提供了新的视角，潜在的抗肿瘤转移靶点有望加速新型药物的开发。
参考资料：
[1] Yuqi Wang et al., ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization. Cell (2024) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.047
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