直击“不死的癌症”红斑狼疮！数百条研发管线能否改写患者命运？

药渡

1周前

ZM001注射液通过特异性清除SLE患者体内的B细胞，抑制体内自身抗体的产生，缓解脏器中免疫复合物的沉积，并能够使机体重建正常的B细胞，进而缓解红斑狼疮症状，且可以维持长期疗效。

来源：药渡

撰文：睿睿李编辑：维他命

最近，上海女子沙白在瑞士选择安乐死的事件传播甚广。她离世前已因系统性红斑狼疮导致肾衰竭，靠透析维持生命半年多。年初，沙白的系统性红斑狼疮第七次急性发病，并迅速累及肾脏，出现严重蛋白尿，全身水肿，频繁又漫长的透析一度剥夺了她正常生活的权利。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种病因不明的慢性自身免疫性疾病，失控的免疫系统几乎有可能攻击身体内所有的器官。患者出现的临床症状可能各不相同，轻者表现出轻微的关节和皮肤病变，重者可能出现危及生命的肾脏、血液系统或中枢神经系统病变。

01

为何系统性红斑狼疮

被称为“不死的癌症”？

根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国SLE人群发病率为30.13~70.41/10万人，对应SLE患者达42.2万-98.6万人。大约70%至90%的狼疮患者是育龄期女性，但是儿童（大多数是女孩）、老年男性和妇女，甚至新生儿也可能患病。狼疮的发病分布于世界各地，与白种人相比，更常见于黑人和亚裔人群。
狼疮的病因尚不清楚。少数情况下，使用某些药物可导致狼疮。药物诱导的狼疮通常在停药后症状消失。SLE患者体内的抗体数量和种类多于其他疾病，这些抗体有时可能决定哪些症状会发展。然而，抗体的水平并不总是与患者症状成线性关系。
SLE存在临床异质性并且缺乏有诊断意义的特征或检查，因此临床诊断上存在一定的挑战。患者可能只表现出SLE的一部分临床特征，这些特征可能与其他自身免疫性疾病、感染性疾病或血液系统疾病相似，从而增加了诊断难度。
SLE可呈现慢性病程，伴随着反复发作，无症状期可能持续多年。日光照射、感染、手术或妊娠均可诱使疾病暴发。与过去相比，很多患者在较早期就可以被诊断出患有狼疮，症状较轻并且得到了更好的治疗。在大多数发达国家，超过95%的患者可在确诊后生存至少10年。
然而，狼疮的发病过程不可预测，其预后的个体差异巨大。患有严重、活动性狼疮，影响肾脏或脑部，或引起肺出血的患者，应立即治疗。对于这些患者，即使接受治疗，红斑狼疮最终可能还是会夺走人的生命，它的可怕之处同时也在于治疗产生的副作用会极大降低患者的生存质量。
红斑狼疮难治疗、药物副作用多，一直是全球医学界的难题。上世纪60年代后，人们几乎没有发现什么新的治疗手段。
02
系统性红斑狼疮的全球管线
SLE常用的治疗药物包括激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂。传统疗法有毒副作用、骨髓抑制、感染等缺点。经常规治疗效果不佳或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地提升缓解率。
随着我们对SLE发病机制研究的深入，越来越多的特异性免疫抑制剂问世，包括生物制剂和小分子化合物抑制剂。根据药渡数据库，目前全球有近400个SLE药物处于研发的不同阶段。其中，中国药企有近200个药物，可谓占据了研发前沿的半壁江山。

图1. 全球SLE研发管线靶点分布，来源：药渡数据

图2. 全球SLE研发药物类型统计，来源：药渡数据
荣昌生物的泰它西普是一种抗体融合蛋白药物分子，通过同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗B细胞介导的SLE等一系列自身免疫性疾病。泰它西普于2021年在中国获批SLE适应症，凭借优异的疗效有望继续在海外市场脱颖而出。
恒瑞医药的SHR0302（艾玛昔替尼）是一种高选择性JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应，目前口服片剂和外用软膏两种剂型正在进行多种适应症的临床开发。并已于2023年12月获批开展SLE临床试验。
康诺亚的CM313是一款靶向CD38的人源化单克隆抗体，其用于治疗SLE的临床研究正处于Ib/IIa期，用于其他免疫性疾病的试验也在招募中。
康缘药业的KYS202002A是一种全人源抗CD38单克隆抗体，于2023年8月获得成人SLE适应症的《药物临床试验批准通知书》。
诺诚健华的奥布替尼是高度选择性新型BTK抑制剂，脱靶效应低，拥有更好的疗效和安全性。其用于治疗SLE的试验正处于IIb期，预计于2024年完成患者入组。
药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（CD19 CAR-T）为首款中国自主开发的、获批为1类生物制品的CAR-T产品，全球第六款获批的CAR-T产品。2023年4月，其治疗中重度难治性SLE的新药临床试验申请已获批准。
03

来自艺妙神州的最新进展

2024年10月28日，北京艺妙神州医药科技有限公司（简称“艺妙神州”）宣布，用于治疗SLE的新一代CAR-T药物ZM001注射液获得国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批准通知书。截至目前，全球范围尚无CAR-T药物获批上市用于治疗SLE。
ZM001注射液通过特异性清除SLE患者体内的B细胞，抑制体内自身抗体的产生，缓解脏器中免疫复合物的沉积，并能够使机体重建正常的B细胞，进而缓解红斑狼疮症状，且可以维持长期疗效。
在此前进行的临床前研究中，ZM001展现出了快速清除B细胞的能力且疗效持续，严重不良反应发生率极低，上市后有望为广大的SLE患者提供全新的治疗选择。
结 语
SLE是一种机制复杂的自身免疫性疾病，目前尚无根治方法，且现有的获批疗法远远不能满足患者需求。这种疾病无论对个人还是社会，都造成了严重的负担。希望国内外的药企和科学家们可以争取早日为广大SLE患者带来新的治疗希望。

参考资料：

1. 默沙东诊疗手册家庭版/骨、关节及肌肉疾病/结缔组织自身免疫病/系统性红斑狼疮(SLE)
2. 成人系统性红斑狼疮的临床表现和诊断, 2023-06-16, UpToDate, Inc.
3. Global Lupus Drugs Market $4.2 Billion by 2031, March 27, 2024, iHealthcareAnalyst, Inc.
*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！
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来源：药渡

撰文：睿睿李编辑：维他命

最近，上海女子沙白在瑞士选择安乐死的事件传播甚广。她离世前已因系统性红斑狼疮导致肾衰竭，靠透析维持生命半年多。年初，沙白的系统性红斑狼疮第七次急性发病，并迅速累及肾脏，出现严重蛋白尿，全身水肿，频繁又漫长的透析一度剥夺了她正常生活的权利。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种病因不明的慢性自身免疫性疾病，失控的免疫系统几乎有可能攻击身体内所有的器官。患者出现的临床症状可能各不相同，轻者表现出轻微的关节和皮肤病变，重者可能出现危及生命的肾脏、血液系统或中枢神经系统病变。

01

为何系统性红斑狼疮

被称为“不死的癌症”？

根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国SLE人群发病率为30.13~70.41/10万人，对应SLE患者达42.2万-98.6万人。大约70%至90%的狼疮患者是育龄期女性，但是儿童（大多数是女孩）、老年男性和妇女，甚至新生儿也可能患病。狼疮的发病分布于世界各地，与白种人相比，更常见于黑人和亚裔人群。
狼疮的病因尚不清楚。少数情况下，使用某些药物可导致狼疮。药物诱导的狼疮通常在停药后症状消失。SLE患者体内的抗体数量和种类多于其他疾病，这些抗体有时可能决定哪些症状会发展。然而，抗体的水平并不总是与患者症状成线性关系。
SLE存在临床异质性并且缺乏有诊断意义的特征或检查，因此临床诊断上存在一定的挑战。患者可能只表现出SLE的一部分临床特征，这些特征可能与其他自身免疫性疾病、感染性疾病或血液系统疾病相似，从而增加了诊断难度。
SLE可呈现慢性病程，伴随着反复发作，无症状期可能持续多年。日光照射、感染、手术或妊娠均可诱使疾病暴发。与过去相比，很多患者在较早期就可以被诊断出患有狼疮，症状较轻并且得到了更好的治疗。在大多数发达国家，超过95%的患者可在确诊后生存至少10年。
然而，狼疮的发病过程不可预测，其预后的个体差异巨大。患有严重、活动性狼疮，影响肾脏或脑部，或引起肺出血的患者，应立即治疗。对于这些患者，即使接受治疗，红斑狼疮最终可能还是会夺走人的生命，它的可怕之处同时也在于治疗产生的副作用会极大降低患者的生存质量。
红斑狼疮难治疗、药物副作用多，一直是全球医学界的难题。上世纪60年代后，人们几乎没有发现什么新的治疗手段。
02
系统性红斑狼疮的全球管线
SLE常用的治疗药物包括激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂。传统疗法有毒副作用、骨髓抑制、感染等缺点。经常规治疗效果不佳或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地提升缓解率。
随着我们对SLE发病机制研究的深入，越来越多的特异性免疫抑制剂问世，包括生物制剂和小分子化合物抑制剂。根据药渡数据库，目前全球有近400个SLE药物处于研发的不同阶段。其中，中国药企有近200个药物，可谓占据了研发前沿的半壁江山。

图1. 全球SLE研发管线靶点分布，来源：药渡数据

图2. 全球SLE研发药物类型统计，来源：药渡数据
荣昌生物的泰它西普是一种抗体融合蛋白药物分子，通过同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗B细胞介导的SLE等一系列自身免疫性疾病。泰它西普于2021年在中国获批SLE适应症，凭借优异的疗效有望继续在海外市场脱颖而出。
恒瑞医药的SHR0302（艾玛昔替尼）是一种高选择性JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应，目前口服片剂和外用软膏两种剂型正在进行多种适应症的临床开发。并已于2023年12月获批开展SLE临床试验。
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2024年10月28日，北京艺妙神州医药科技有限公司（简称“艺妙神州”）宣布，用于治疗SLE的新一代CAR-T药物ZM001注射液获得国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批准通知书。截至目前，全球范围尚无CAR-T药物获批上市用于治疗SLE。
ZM001注射液通过特异性清除SLE患者体内的B细胞，抑制体内自身抗体的产生，缓解脏器中免疫复合物的沉积，并能够使机体重建正常的B细胞，进而缓解红斑狼疮症状，且可以维持长期疗效。
在此前进行的临床前研究中，ZM001展现出了快速清除B细胞的能力且疗效持续，严重不良反应发生率极低，上市后有望为广大的SLE患者提供全新的治疗选择。
结 语
SLE是一种机制复杂的自身免疫性疾病，目前尚无根治方法，且现有的获批疗法远远不能满足患者需求。这种疾病无论对个人还是社会，都造成了严重的负担。希望国内外的药企和科学家们可以争取早日为广大SLE患者带来新的治疗希望。

参考资料：

1. 默沙东诊疗手册家庭版/骨、关节及肌肉疾病/结缔组织自身免疫病/系统性红斑狼疮(SLE)
2. 成人系统性红斑狼疮的临床表现和诊断, 2023-06-16, UpToDate, Inc.
3. Global Lupus Drugs Market $4.2 Billion by 2031, March 27, 2024, iHealthcareAnalyst, Inc.
*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！
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