【CMTCHTV 医学前沿·临床经典】
导语：该研究揭示了Transgelin2(TAGLN2)在调节T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的关键作用，以及这一发现如何可能改善实体瘤的细胞免疫疗法。
2023年12月，一篇题为“Transgelin 2 guards T cell lipid metabolic
rogramming and anti-tumor function”一文，探索了Transgelin 2(TAGLN2)在调节CD8+ T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的关键作用。研究不仅揭示了TAGLN2与FABP5相互作用对于T细胞脂质代谢的重要性，还发现了在卵巢癌微环境中，TAGLN2的表达受到抑制，这与T细胞功能障碍密切相关。
01
▼
研究背景
卵巢癌作为妇科恶性肿瘤之一，其治疗一直面临着巨大的挑战。T细胞在抗肿瘤免疫中扮演着关键角色，但在卵巢癌的微环境中，T细胞的功能往往受到抑制，导致免疫治疗的效果不佳。既往研究表明，T细胞的代谢重编程对于其抗肿瘤功能至关重要，尤其是脂质代谢在其中扮演的角色。然而，调控这一关键免疫代谢轴的机制尚不清楚。近期的研究开始关注TAGLN2在T细胞脂质代谢中的作用，尤其是在卵巢癌微环境中，TAGLN2的表达受到抑制，这可能与T细胞功能障碍有关。
02
▼
研究设计
本研究是一项基础研究，旨在探索TAGLN2在CD8+ T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的作用。研究者们首先分析了卵巢癌患者腹水中的CD8+ T细胞，发现这些细胞的脂质摄取能力受损，并且FABP5的表面定位减少。研究者们利用基因敲除小鼠模型和体外实验，探究了TAGLN2与FABP5的相互作用，以及TAGLN2在T细胞脂质代谢中的功能。此外，研究还评估了在ER应激条件下，TAGLN2表达的变化，以及在恢复TAGLN2表达后，T细胞的脂质摄取、线粒体呼吸和细胞毒性能力的变化。最后，研究者们在小鼠模型中测试了过表达TAGLN2的CAR T细胞在卵巢癌治疗中的疗效。
03
▼
研究结果
研究结果显示，TAGLN2与FABP5相互作用，促进FABP5在激活的CD8+ T细胞表面的定位，从而增强脂质的摄取。在卵巢癌微环境中，ER应激反应抑制了TAGLN2的表达，导致T细胞功能障碍。恢复ER应激CD8+ T细胞中TAGLN2的表达，可以增强它们的脂质摄取、线粒体呼吸和细胞毒性能力。在小鼠模型中，过表达TAGLN2的CAR T细胞能够绕过肿瘤诱导的ER应激的不利影响，并在转移性卵巢癌小鼠中展现出更优越的治疗效果。
研究首先发现，在卵巢癌患者的腹水中，CD8+ T细胞的TAGLN2表达显著下调(图3a)。这一发现与之前的研究结果相一致，即在人类转移性黑色素瘤和鼠类肝细胞癌中，功能障碍和耗竭的CD8+ T细胞中TAGLN2的表达降低。此外，与健康供者的外周CD8+ T细胞相比，卵巢癌患者的腹水中的CD8+ T细胞表面FABP5表达减少，尽管总FABP5水平相当(图1g和1h)。这些结果表明，卵巢癌微环境可能通过抑制TAGLN2的表达来影响T细胞的脂质代谢和功能。
进一步的实验表明，TAGLN2与FABP5的相互作用对于FABP5在激活的CD8+ T细胞表面的定位至关重要(图2)。在TAGLN2缺失的CD8+ T细胞中，FABP5的表面定位和外源性脂质的摄取显著降低(图2k和2l)。这些结果强调了TAGLN2在T细胞脂质代谢中的核心作用，特别是在促进FABP5介导的脂质摄取方面。
研究还发现，ER应激反应通过IRE1α-XBP1s信号通路抑制TAGLN2的表达(图4)。在ER应激条件下，XBP1s的活性形式能够直接结合到Tagln2基因的启动子区域，抑制其转录(图4i和4j)。这一发现揭示了ER应激在肿瘤微环境中对T细胞功能的潜在影响，特别是在调节TAGLN2表达方面。
在ER应激条件下，过表达TAGLN2能够恢复T细胞的脂质摄取和线粒体呼吸能力(图5)。这些T细胞表现出更高的活化(CD44)和增殖(Ki-67)标志物表达(图5f)。此外，TAGLN2的过表达还增强了T细胞在葡萄糖限制条件下使用外源性脂肪酸维持线粒体活性的能力(图5i和5j)。这些结果表明，TAGLN2在维持T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能中起着至关重要的作用。
在卵巢癌小鼠模型中，过表达TAGLN2的CAR T细胞显示出更好的治疗效果，包括减少腹膜癌病的进展和增强T细胞对转移性病变的浸润(图6j和6m)。此外，这些CAR T细胞治疗的小鼠总体生存时间也得到了显著延长(图6n)。这些发现表明，通过维持TAGLN2的表达，可以提高CAR T细胞在卵巢癌治疗中的疗效。
04
▼
总结讨论
本研究揭示了TAGLN2在T细胞脂质代谢中的重要作用，并指出了通过维持TAGLN2-FABP5轴来增强实体瘤细胞免疫疗法的潜力。研究结果强调了在肿瘤微环境中，保护TAGLN2表达对于提高T细胞免疫功能的重要性。这些发现为开发新的免疫治疗策略提供了科学依据，尤其是在提高CAR T细胞治疗卵巢癌的效果方面。未来的研究需要进一步探索TAGLN2在其他类型癌症中的作用，以及如何最佳地利用这一靶点来增强免疫治疗的效果。
参考文献
HWANG S M, AWASTHI D, JEONG J, et al. Transgelin 2 guards T cell lipid metabolic programming and anti-tumor function. Preprint.Res Sq. 2023; rs.3.rs-3683989. Published 2023 Dec 14. DOI:10.21203/rs.3.rs-3683989/v1.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
【CMTCHTV 医学前沿·临床经典】
导语：该研究揭示了Transgelin2(TAGLN2)在调节T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的关键作用，以及这一发现如何可能改善实体瘤的细胞免疫疗法。
2023年12月，一篇题为“Transgelin 2 guards T cell lipid metabolic
rogramming and anti-tumor function”一文，探索了Transgelin 2(TAGLN2)在调节CD8+ T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的关键作用。研究不仅揭示了TAGLN2与FABP5相互作用对于T细胞脂质代谢的重要性，还发现了在卵巢癌微环境中，TAGLN2的表达受到抑制，这与T细胞功能障碍密切相关。
01
▼
研究背景
卵巢癌作为妇科恶性肿瘤之一，其治疗一直面临着巨大的挑战。T细胞在抗肿瘤免疫中扮演着关键角色，但在卵巢癌的微环境中，T细胞的功能往往受到抑制，导致免疫治疗的效果不佳。既往研究表明，T细胞的代谢重编程对于其抗肿瘤功能至关重要，尤其是脂质代谢在其中扮演的角色。然而，调控这一关键免疫代谢轴的机制尚不清楚。近期的研究开始关注TAGLN2在T细胞脂质代谢中的作用，尤其是在卵巢癌微环境中，TAGLN2的表达受到抑制，这可能与T细胞功能障碍有关。
02
▼
研究设计
本研究是一项基础研究，旨在探索TAGLN2在CD8+ T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的作用。研究者们首先分析了卵巢癌患者腹水中的CD8+ T细胞，发现这些细胞的脂质摄取能力受损，并且FABP5的表面定位减少。研究者们利用基因敲除小鼠模型和体外实验，探究了TAGLN2与FABP5的相互作用，以及TAGLN2在T细胞脂质代谢中的功能。此外，研究还评估了在ER应激条件下，TAGLN2表达的变化，以及在恢复TAGLN2表达后，T细胞的脂质摄取、线粒体呼吸和细胞毒性能力的变化。最后，研究者们在小鼠模型中测试了过表达TAGLN2的CAR T细胞在卵巢癌治疗中的疗效。
03
▼
研究结果
研究结果显示，TAGLN2与FABP5相互作用，促进FABP5在激活的CD8+ T细胞表面的定位，从而增强脂质的摄取。在卵巢癌微环境中，ER应激反应抑制了TAGLN2的表达，导致T细胞功能障碍。恢复ER应激CD8+ T细胞中TAGLN2的表达，可以增强它们的脂质摄取、线粒体呼吸和细胞毒性能力。在小鼠模型中，过表达TAGLN2的CAR T细胞能够绕过肿瘤诱导的ER应激的不利影响，并在转移性卵巢癌小鼠中展现出更优越的治疗效果。
研究首先发现，在卵巢癌患者的腹水中，CD8+ T细胞的TAGLN2表达显著下调(图3a)。这一发现与之前的研究结果相一致，即在人类转移性黑色素瘤和鼠类肝细胞癌中，功能障碍和耗竭的CD8+ T细胞中TAGLN2的表达降低。此外，与健康供者的外周CD8+ T细胞相比，卵巢癌患者的腹水中的CD8+ T细胞表面FABP5表达减少，尽管总FABP5水平相当(图1g和1h)。这些结果表明，卵巢癌微环境可能通过抑制TAGLN2的表达来影响T细胞的脂质代谢和功能。
进一步的实验表明，TAGLN2与FABP5的相互作用对于FABP5在激活的CD8+ T细胞表面的定位至关重要(图2)。在TAGLN2缺失的CD8+ T细胞中，FABP5的表面定位和外源性脂质的摄取显著降低(图2k和2l)。这些结果强调了TAGLN2在T细胞脂质代谢中的核心作用，特别是在促进FABP5介导的脂质摄取方面。
研究还发现，ER应激反应通过IRE1α-XBP1s信号通路抑制TAGLN2的表达(图4)。在ER应激条件下，XBP1s的活性形式能够直接结合到Tagln2基因的启动子区域，抑制其转录(图4i和4j)。这一发现揭示了ER应激在肿瘤微环境中对T细胞功能的潜在影响，特别是在调节TAGLN2表达方面。
在ER应激条件下，过表达TAGLN2能够恢复T细胞的脂质摄取和线粒体呼吸能力(图5)。这些T细胞表现出更高的活化(CD44)和增殖(Ki-67)标志物表达(图5f)。此外，TAGLN2的过表达还增强了T细胞在葡萄糖限制条件下使用外源性脂肪酸维持线粒体活性的能力(图5i和5j)。这些结果表明，TAGLN2在维持T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能中起着至关重要的作用。
在卵巢癌小鼠模型中，过表达TAGLN2的CAR T细胞显示出更好的治疗效果，包括减少腹膜癌病的进展和增强T细胞对转移性病变的浸润(图6j和6m)。此外，这些CAR T细胞治疗的小鼠总体生存时间也得到了显著延长(图6n)。这些发现表明，通过维持TAGLN2的表达，可以提高CAR T细胞在卵巢癌治疗中的疗效。
04
▼
总结讨论
本研究揭示了TAGLN2在T细胞脂质代谢中的重要作用，并指出了通过维持TAGLN2-FABP5轴来增强实体瘤细胞免疫疗法的潜力。研究结果强调了在肿瘤微环境中，保护TAGLN2表达对于提高T细胞免疫功能的重要性。这些发现为开发新的免疫治疗策略提供了科学依据，尤其是在提高CAR T细胞治疗卵巢癌的效果方面。未来的研究需要进一步探索TAGLN2在其他类型癌症中的作用，以及如何最佳地利用这一靶点来增强免疫治疗的效果。
参考文献
HWANG S M, AWASTHI D, JEONG J, et al. Transgelin 2 guards T cell lipid metabolic programming and anti-tumor function. Preprint.Res Sq. 2023; rs.3.rs-3683989. Published 2023 Dec 14. DOI:10.21203/rs.3.rs-3683989/v1.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：赤芍
二审：梨九
三审：清扬
排版：半夏
参与讨论
