PROTAC药物开发新方向！创新蛋白降解分子设计发表

药明康德

2个月前

与常见的PROTAC分子不同，这款三价分子能够同时与两种不同的E3泛素连接酶结合，从而在增强靶点蛋白降解的同时，有望克服细胞通过丢失特定E3泛素连接酶表达产生的PROTAC耐药性。

▎药明康德内容团队编辑

日前，英国邓迪大学（University of Dundee）科学家领衔的研究团队在预印本网站ChemRxiv上发表了他们的最新研究，描述了一种三价蛋白降解嵌合体（PROTAC）分子。与常见的PROTAC分子不同，这款三价分子能够同时与两种不同的E3泛素连接酶结合，从而在增强靶点蛋白降解的同时，有望克服细胞通过丢失特定E3泛素连接酶表达产生的PROTAC耐药性。

PROTAC分子是新兴的治疗模式，它的一端可以与蛋白靶点结合，而另一端与E3泛素连接酶结合。通过将泛素连接酶和蛋白靶点拉近，泛素连接酶能够在蛋白靶点上打上泛素的“标签”，标记靶点蛋白进入蛋白酶体降解。已有的大部分PROTAC分子将靶点蛋白与E3泛素连接酶CRBN或VHL连接。

而在这项研究中，邓迪大学Alessio Ciulli教授实验室的科学家设计出一种三价分子，它不但能够与CRBN结合，还同时能够与VHL结合，将两种不同的E3泛素连接酶都募集到了靶点蛋白的附近。

▲这项研究的图片摘要（图片来源：参考资料[2]）

实验结果显示，同时将CRBN和VHL募集到靶点蛋白附近能够起到叠加蛋白降解效力的作用，提供更为迅速和高效的蛋白降解。而且这种三价的PROTAC分子即便在CRBN或VHL敲除的细胞中仍然具有活性，意味着如果针对的细胞通过基因突变丢失CRBN或VHL的表达，这种三价PROTAC分子仍然能够产生效果。研究人员表示，这一设计可能推迟接受PROTAC治疗的患者通过丢失CRBN或VHL表达产生的耐药性。

该研究的资深作者Alessio Ciulli教授表示，这一研究为通过募集两种不同的E3泛素连接酶来提高蛋白降解效力提供了概念验证。他期待这一研究能够激发业界继续探索利用多价分子改进靶向蛋白降解药物的开发策略。

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参考资料：

[1] Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC. Retrieved August 22, 2024, from https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/66c3cbf2f3f4b0529060b729

[2] Alessio Ciulli. Retrieved August 22, 2024, from https://twitter.com/alessiociulli/status/1826317640475779569

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