自2013年，艾伯维的伊布替尼（Ibrutinib）上市以来，全球共有6款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）相继获批（包括第一代的伊布替尼，第二代的阿可替尼、泽布替尼、tirabrutinib和奥布替尼；第三代的pirtobrutinib），他们在血液瘤领域取得了巨大的成功。同时，在肿瘤治疗领域之外，BTK抑制剂正在寻找新的增长空间，比如自身免疫性疾病。
由于自免疾病通常涉及自身反应性B细胞的异常选择和激活以及随后的自身抗体产生。每个B细胞都有一个独特的抗原受体，即B细胞受体（BCR），它可以识别特定的抗原，从而激活B细胞。BTK是一种至关重要的信号蛋白，它直接将BCR的信号与B细胞的活化、增殖和生存联系起来，这使得BTK成为自身免疫性疾病的一个有潜力的治疗靶点。目前已有多家药企在此布局，包括近日达成合作的翰森制药。
7.29亿元，翰森加码BTKi自免赛道
近日，翰森制药和广州麓鹏制药达成一项合作协议，翰森将获得麓鹏制药旗下LP-168所有非肿瘤适症在中国(包括中国香港、中国澳门和中国台湾)的研发、注册、生产及商业化权益。同时，翰森制药将支付麓鹏制药首付款和研发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款合计不超过7.29亿元人民币，以及基于未来产品净销售额最高两位数的分级特许权使用费。
LP-168是一款小分子BTKi，其特点在于，可通过共价键与野生型BTK抑制剂结合，不可逆抑制BTK的活性，当BTK C481位点发生突变后，又可以非共价的形式可逆性与BTK结合抑制后者的活性。目前，麓鹏制药已就LP-168开展多项临床研究。2024年5月，LP-168用于复发或难治性（R/R）非生发中心B细胞型（non-GCB）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的适应症，已被CDE纳入突破性治疗品种。
在自免领域，LP-168拟开发适应症主要聚焦于多发性硬化症（MS）和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）等自身免疫性疾病，在临床前研究中已经展现出良好的安全性和疗效潜力。
与此同时，翰森制药也对BD持开放态度，此次拿下LP-168，将有望强化其自免领域布局。
MNC在BTKi自免赛道布局情况
目前，已有多家药企围绕BTK抑制剂在自免疾病领域进行布局，适应症多集中于MS和NMOSD。
MS是一种发生在中枢神经系统，由自身免疫系统攻击髓鞘引起的自身免疫性疾病。疾病导致的炎症和组织损伤会破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能。全世界大约有250万人受影响，且主要发病年龄在20至40岁，目前尚无治愈性疗法。
目前还没有BTK抑制剂获批MS适应症，在临床进展方面，默克的Evobrutinib、罗氏的Fenebrutinib等处于领先地位。
默克的Evobrutinib是一种可跨越血脑屏障的高选择性口服BTKi，其旨在抑制B细胞的增殖和释放抗体/细胞因子的同时，不直接影响T细胞功能。
在II期临床试验中，试验结果显示，在接受Evobrutinib治疗三年半之后：接受剂量为75 mg（每日两次）的evobrutinib治疗的患者组，年复发率（ARR）维持在0.13的低水平。在整个研究过程中，平均EDSS（衡量残疾的指标）指标，以及通过MRI检测的病变活动始终维持在稳定的低水平。而且与神经细胞损伤相关的重要生物标志物神经纤维轻链（NfL）水平，与基线水平相比，均出现持续下降。
然而在后续III期临床研究中，结果显示，与口服特立氟胺相比，Evobrutinib未达到降低复发MS患者ARR的主要终点。最终Evobrutinib遗憾折戟MS领域。不过其总体安全性和耐受性概况与之前报告的II期试验结果一致。默克表示将完成对EVOLUTION临床试验数据的全面评估，在未来展示和发布具体结果。
罗氏的Fenebrutinib是一种在研口服、可逆性和非共价BTK抑制剂。临床前数据显示，Fenebrutinib具有强效和高选择性，对BTK的选择性是其他激酶的130倍。同时，Fenebrutinib是B细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂，这种双重抑制可能减少MS疾病活动和残疾进展。
在II期临床试验中，Fenebrutinib缩小了患者大脑中钆增强成像检测发现的T1和T2病灶超过90%。同时，生物标志物检测显示Fenebrutinib可穿越血脑屏障，并且在大脑中的浓度达到可直接抑制炎症的水平。连续治疗12周后，平均fenebrutinib浓度为43.1 ng/mL。大脑和中枢神经系统中的fenebrutinib水平可能足以降低患者的MS疾病活动和进展。
NMOSD是一种罕见的自身免疫性中枢神经炎性脱髓鞘病变，主要累及视神经和脊髓。NMOSD为高复发、高致残性疾病，多数患者会发生严重的视力障碍，或肢体功能障碍等，患者疾病负担较重。
恒瑞医药的Edralbrutinib是一种高效、新型、不可逆的二代口服BTKi，于近日获得了FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗NMOSD。
除了MS和NMOSD外，诺华研发的口服BTKi Remibrutinib则选择了慢性自发性荨麻疹（CSU）适应症，其由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿，是一种严重影响生活质量的自免疾病。在针对CSU的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究中，Remibrutinib均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点，或将成为近十年来首 个新型CSU药物。
BTK抑制剂自诞生以来，赛道持续火热。面对BTK抑制剂在血液肿瘤领域的白热化竞争，众多后来者进行了差异化开发，大力进军自身免疫性疾病领域。当前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，但BTKi在自免赛道的探索仍处于初级阶段，未来还有安全性、有效性等一座座大山等待翻越。
参考来源：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20221025005142/en.
2.Late-breaking data for Roche’s BTK inhibitor fenebrutinib show brain penetration and significant reduction in lesions in patients with relapsing multiple sclerosis.
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自2013年，艾伯维的伊布替尼（Ibrutinib）上市以来，全球共有6款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）相继获批（包括第一代的伊布替尼，第二代的阿可替尼、泽布替尼、tirabrutinib和奥布替尼；第三代的pirtobrutinib），他们在血液瘤领域取得了巨大的成功。同时，在肿瘤治疗领域之外，BTK抑制剂正在寻找新的增长空间，比如自身免疫性疾病。
由于自免疾病通常涉及自身反应性B细胞的异常选择和激活以及随后的自身抗体产生。每个B细胞都有一个独特的抗原受体，即B细胞受体（BCR），它可以识别特定的抗原，从而激活B细胞。BTK是一种至关重要的信号蛋白，它直接将BCR的信号与B细胞的活化、增殖和生存联系起来，这使得BTK成为自身免疫性疾病的一个有潜力的治疗靶点。目前已有多家药企在此布局，包括近日达成合作的翰森制药。
7.29亿元，翰森加码BTKi自免赛道
近日，翰森制药和广州麓鹏制药达成一项合作协议，翰森将获得麓鹏制药旗下LP-168所有非肿瘤适症在中国(包括中国香港、中国澳门和中国台湾)的研发、注册、生产及商业化权益。同时，翰森制药将支付麓鹏制药首付款和研发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款合计不超过7.29亿元人民币，以及基于未来产品净销售额最高两位数的分级特许权使用费。
LP-168是一款小分子BTKi，其特点在于，可通过共价键与野生型BTK抑制剂结合，不可逆抑制BTK的活性，当BTK C481位点发生突变后，又可以非共价的形式可逆性与BTK结合抑制后者的活性。目前，麓鹏制药已就LP-168开展多项临床研究。2024年5月，LP-168用于复发或难治性（R/R）非生发中心B细胞型（non-GCB）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的适应症，已被CDE纳入突破性治疗品种。
在自免领域，LP-168拟开发适应症主要聚焦于多发性硬化症（MS）和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）等自身免疫性疾病，在临床前研究中已经展现出良好的安全性和疗效潜力。
与此同时，翰森制药也对BD持开放态度，此次拿下LP-168，将有望强化其自免领域布局。
MNC在BTKi自免赛道布局情况
目前，已有多家药企围绕BTK抑制剂在自免疾病领域进行布局，适应症多集中于MS和NMOSD。
MS是一种发生在中枢神经系统，由自身免疫系统攻击髓鞘引起的自身免疫性疾病。疾病导致的炎症和组织损伤会破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能。全世界大约有250万人受影响，且主要发病年龄在20至40岁，目前尚无治愈性疗法。
目前还没有BTK抑制剂获批MS适应症，在临床进展方面，默克的Evobrutinib、罗氏的Fenebrutinib等处于领先地位。
默克的Evobrutinib是一种可跨越血脑屏障的高选择性口服BTKi，其旨在抑制B细胞的增殖和释放抗体/细胞因子的同时，不直接影响T细胞功能。
在II期临床试验中，试验结果显示，在接受Evobrutinib治疗三年半之后：接受剂量为75 mg（每日两次）的evobrutinib治疗的患者组，年复发率（ARR）维持在0.13的低水平。在整个研究过程中，平均EDSS（衡量残疾的指标）指标，以及通过MRI检测的病变活动始终维持在稳定的低水平。而且与神经细胞损伤相关的重要生物标志物神经纤维轻链（NfL）水平，与基线水平相比，均出现持续下降。
然而在后续III期临床研究中，结果显示，与口服特立氟胺相比，Evobrutinib未达到降低复发MS患者ARR的主要终点。最终Evobrutinib遗憾折戟MS领域。不过其总体安全性和耐受性概况与之前报告的II期试验结果一致。默克表示将完成对EVOLUTION临床试验数据的全面评估，在未来展示和发布具体结果。
罗氏的Fenebrutinib是一种在研口服、可逆性和非共价BTK抑制剂。临床前数据显示，Fenebrutinib具有强效和高选择性，对BTK的选择性是其他激酶的130倍。同时，Fenebrutinib是B细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂，这种双重抑制可能减少MS疾病活动和残疾进展。
在II期临床试验中，Fenebrutinib缩小了患者大脑中钆增强成像检测发现的T1和T2病灶超过90%。同时，生物标志物检测显示Fenebrutinib可穿越血脑屏障，并且在大脑中的浓度达到可直接抑制炎症的水平。连续治疗12周后，平均fenebrutinib浓度为43.1 ng/mL。大脑和中枢神经系统中的fenebrutinib水平可能足以降低患者的MS疾病活动和进展。
NMOSD是一种罕见的自身免疫性中枢神经炎性脱髓鞘病变，主要累及视神经和脊髓。NMOSD为高复发、高致残性疾病，多数患者会发生严重的视力障碍，或肢体功能障碍等，患者疾病负担较重。
恒瑞医药的Edralbrutinib是一种高效、新型、不可逆的二代口服BTKi，于近日获得了FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗NMOSD。
除了MS和NMOSD外，诺华研发的口服BTKi Remibrutinib则选择了慢性自发性荨麻疹（CSU）适应症，其由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿，是一种严重影响生活质量的自免疾病。在针对CSU的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究中，Remibrutinib均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点，或将成为近十年来首 个新型CSU药物。
BTK抑制剂自诞生以来，赛道持续火热。面对BTK抑制剂在血液肿瘤领域的白热化竞争，众多后来者进行了差异化开发，大力进军自身免疫性疾病领域。当前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，但BTKi在自免赛道的探索仍处于初级阶段，未来还有安全性、有效性等一座座大山等待翻越。
参考来源：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20221025005142/en.
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