▎药明康德内容团队编辑
根据PDUFA的预期目标日期，预计9月，美国FDA将对3款创新药物的批准做出监管决定，本文将对这些疗法进行相关介绍。
▲9月有望在美国获批的新药（药明康德内容团队制图，点击可见大图）
活性成分：Arimoclomol
适应症：C型尼曼匹克病（NPC）
公司名称：Zevra Therapeutics
Arimoclomol是一款口服、潜在“first-in-class”的细胞热休克反应共诱导剂，开发用以治疗NPC。该疗法曾获FDA授予孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法认定以及罕见儿科疾病资格。NPC是一种极为罕见、不可逆转的神经退行性溶酶体贮积病，其特点是胆固醇在细胞内的转运出现缺陷，胆固醇不能正常地离开内吞途径进入内质网从而积聚在溶酶体内，最终导致这些物质在包括脑组织在内的各种组织中积累。该疾病由NPC1或NPC2基因的突变所引起，这些基因负责制造溶酶体蛋白。患者的主要神经损伤表现为语言、认知、吞咽、行走和精细运动技能方面的障碍。
Zevra Therapeutics在今年4月公布arimoclomol用以治疗NPC的长期、真实世界数据。截至2023年7月19日，共有26名患者在基线时记录了5个领域的NPC临床严重性量表（5DNPCCS）评分，并且有超过1年的随访记录。这些患者接受arimoclomol治疗的平均时间为21个月（范围为12至32个月），其中69%（18/26）的患者同时使用了miglustat药物。数据显示，接受arimoclomol治疗的成人患者，无论是否同时使用miglustat，在两年的治疗和随访期间，整体病情保持稳定。治疗的安全性与此前2/3期研究中的观察结果一致，未发现新的不良事件。今年8月初，美国FDA遗传代谢疾病咨询委员会（GeMDAC）以11票赞成、5票反对的结果认为，arimoclomol的试验数据支持其用于治疗NPC患者。
活性成分：Acetylleucine（IB1001）
适应症：C型尼曼匹克病
公司名称：IntraBio
Acetylleucine是一种经过修饰的亮氨酸，开发为口服疗法。通过与广泛表达的单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters）结合，acetylleucine能够有效输送至全身各组织，包括穿越血脑屏障。在多项研究中，包括C型尼曼匹克病的动物模型和观察性临床病例，acetylleucine显示出积极的神经症状改善效果以及神经保护的疾病修饰作用。
Acetylleucine的新药申请获得了美国FDA的优先审评资格，申请的主要依据是关键3期临床试验IB1001-301的结果。该试验主要评估了acetylleucine在治疗NPC患者12周后的疗效，特别是对患者共济失调评估与评分量表（SARA）的影响。数据显示，试验达到了所有主要和关键次要终点。具体而言，药物组患者的SARA评分相比安慰剂组有统计学上显著且具临床意义的改善，组间差异达到1.37分（药物组减少1.97分，安慰剂组减少0.60分；p<0.001）。在次要终点方面，药物组患者在修订后的共济失调评估与评分量表（mSARA）上减少了1.66分，而安慰剂组仅减少0.67分（p<0.001）。此外，药物组在研究者临床总体变化印象评分（CGI-C）上的改善也显著优于安慰剂组，前者减少了0.7分，而后者则增加了0.1分（p<0.001）。Acetylleucine在试验中表现出良好的安全性和耐受性，未发现药物相关的严重不良事件。这一研究的结果已于2024年2月发表在《新英格兰医学杂志》上
活性成分：KarXT（xanomeline和trospium chloride）
适应症：精神分裂症
公司名称：百时美施贵宝
今年4月，百时美施贵宝公布3期临床试验EMERGENT-4的最新中期数据。结果显示，试验52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。
KarXT是一款在研口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍，具有潜力成为首款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路，并具双重机制的新式药物。KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。
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参考资料：
[1] Zevra Therapeutics Presents New Data on the Long-Term Safety and Efficacy of Arimoclomol as a Treatment for Niemann-Pick Disease Type C at the SIMD 45th Annual Meeting. Retrieved August 30, 2024 from https://investors.zevra.com/news-releases/news-release-details/zevra-therapeutics-presents-new-data-long-term-safety-and
[2] FDA Advisory Committee Votes Favorably that the Data Support Arimoclomol as Effective Treatment for Patients with Niemann-Pick Disease Type C. Retrieved August 30, 2024 from https://investors.zevra.com/news-releases/news-release-details/fda-advisory-committee-votes-favorably-data-support-arimoclomol
[3] IntraBio Announces U.S. FDA Accepts New Drug Application for IB1001 for the Treatment of Niemann-Pick Disease Type C. Retrieved August 30, 2024 from https://www.accesswire.com/846963/intrabio-announces-us-fda-accepts-new-drug-application-for-ib1001-for-the-treatment-of-niemann-pick-disease-type-c
[4] Positive Pivotal Trial Results of IB1001 for the Treatment of Niemann-Pick Disease Type C. Retrieved August 30, 2024 from https://intrabio.com/news/intrabio-announces-positive-pivotal-trial-results-of-ib1001-for-the-treatment-of-niemann-pick-disease-type-c/
[5] Bristol Myers Squibb Presents New Interim Long-Term Efficacy Data from the EMERGENT-4 Trial Evaluating KarXT in Schizophrenia at the 2024 Annual Congress of the Schizophrenia International Research Society. Retrieved April 8, 2024, from https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Presents-New-Interim-Long-Term-Efficacy-Data-from-the-EMERGENT-4-Trial-Evaluating-KarXT-in-Schizophrenia-at-the-2024-Annual-Congress-of-the-Schizophrenia-International-Research-Society/default.aspx
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根据PDUFA的预期目标日期，预计9月，美国FDA将对3款创新药物的批准做出监管决定，本文将对这些疗法进行相关介绍。
▲9月有望在美国获批的新药（药明康德内容团队制图，点击可见大图）
活性成分：Arimoclomol
适应症：C型尼曼匹克病（NPC）
公司名称：Zevra Therapeutics
Arimoclomol是一款口服、潜在“first-in-class”的细胞热休克反应共诱导剂，开发用以治疗NPC。该疗法曾获FDA授予孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法认定以及罕见儿科疾病资格。NPC是一种极为罕见、不可逆转的神经退行性溶酶体贮积病，其特点是胆固醇在细胞内的转运出现缺陷，胆固醇不能正常地离开内吞途径进入内质网从而积聚在溶酶体内，最终导致这些物质在包括脑组织在内的各种组织中积累。该疾病由NPC1或NPC2基因的突变所引起，这些基因负责制造溶酶体蛋白。患者的主要神经损伤表现为语言、认知、吞咽、行走和精细运动技能方面的障碍。
Zevra Therapeutics在今年4月公布arimoclomol用以治疗NPC的长期、真实世界数据。截至2023年7月19日，共有26名患者在基线时记录了5个领域的NPC临床严重性量表（5DNPCCS）评分，并且有超过1年的随访记录。这些患者接受arimoclomol治疗的平均时间为21个月（范围为12至32个月），其中69%（18/26）的患者同时使用了miglustat药物。数据显示，接受arimoclomol治疗的成人患者，无论是否同时使用miglustat，在两年的治疗和随访期间，整体病情保持稳定。治疗的安全性与此前2/3期研究中的观察结果一致，未发现新的不良事件。今年8月初，美国FDA遗传代谢疾病咨询委员会（GeMDAC）以11票赞成、5票反对的结果认为，arimoclomol的试验数据支持其用于治疗NPC患者。
活性成分：Acetylleucine（IB1001）
适应症：C型尼曼匹克病
公司名称：IntraBio
Acetylleucine是一种经过修饰的亮氨酸，开发为口服疗法。通过与广泛表达的单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters）结合，acetylleucine能够有效输送至全身各组织，包括穿越血脑屏障。在多项研究中，包括C型尼曼匹克病的动物模型和观察性临床病例，acetylleucine显示出积极的神经症状改善效果以及神经保护的疾病修饰作用。
Acetylleucine的新药申请获得了美国FDA的优先审评资格，申请的主要依据是关键3期临床试验IB1001-301的结果。该试验主要评估了acetylleucine在治疗NPC患者12周后的疗效，特别是对患者共济失调评估与评分量表（SARA）的影响。数据显示，试验达到了所有主要和关键次要终点。具体而言，药物组患者的SARA评分相比安慰剂组有统计学上显著且具临床意义的改善，组间差异达到1.37分（药物组减少1.97分，安慰剂组减少0.60分；p<0.001）。在次要终点方面，药物组患者在修订后的共济失调评估与评分量表（mSARA）上减少了1.66分，而安慰剂组仅减少0.67分（p<0.001）。此外，药物组在研究者临床总体变化印象评分（CGI-C）上的改善也显著优于安慰剂组，前者减少了0.7分，而后者则增加了0.1分（p<0.001）。Acetylleucine在试验中表现出良好的安全性和耐受性，未发现药物相关的严重不良事件。这一研究的结果已于2024年2月发表在《新英格兰医学杂志》上
活性成分：KarXT（xanomeline和trospium chloride）
适应症：精神分裂症
公司名称：百时美施贵宝
今年4月，百时美施贵宝公布3期临床试验EMERGENT-4的最新中期数据。结果显示，试验52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。
KarXT是一款在研口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍，具有潜力成为首款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路，并具双重机制的新式药物。KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。
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参考资料：
[1] Zevra Therapeutics Presents New Data on the Long-Term Safety and Efficacy of Arimoclomol as a Treatment for Niemann-Pick Disease Type C at the SIMD 45th Annual Meeting. Retrieved August 30, 2024 from https://investors.zevra.com/news-releases/news-release-details/zevra-therapeutics-presents-new-data-long-term-safety-and
[2] FDA Advisory Committee Votes Favorably that the Data Support Arimoclomol as Effective Treatment for Patients with Niemann-Pick Disease Type C. Retrieved August 30, 2024 from https://investors.zevra.com/news-releases/news-release-details/fda-advisory-committee-votes-favorably-data-support-arimoclomol
[3] IntraBio Announces U.S. FDA Accepts New Drug Application for IB1001 for the Treatment of Niemann-Pick Disease Type C. Retrieved August 30, 2024 from https://www.accesswire.com/846963/intrabio-announces-us-fda-accepts-new-drug-application-for-ib1001-for-the-treatment-of-niemann-pick-disease-type-c
[4] Positive Pivotal Trial Results of IB1001 for the Treatment of Niemann-Pick Disease Type C. Retrieved August 30, 2024 from https://intrabio.com/news/intrabio-announces-positive-pivotal-trial-results-of-ib1001-for-the-treatment-of-niemann-pick-disease-type-c/
[5] Bristol Myers Squibb Presents New Interim Long-Term Efficacy Data from the EMERGENT-4 Trial Evaluating KarXT in Schizophrenia at the 2024 Annual Congress of the Schizophrenia International Research Society. Retrieved April 8, 2024, from https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Presents-New-Interim-Long-Term-Efficacy-Data-from-the-EMERGENT-4-Trial-Evaluating-KarXT-in-Schizophrenia-at-the-2024-Annual-Congress-of-the-Schizophrenia-International-Research-Society/default.aspx
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