阿尔茨海默病疗法开发一直以来都引得众多开发商“为伊消得人憔悴”，如今艾伯维也加大了在神经退行性疾病的投资力度。
艾伯维已同意斥资 14 亿美元收购 Aliada Therapeutics，其主要收购资产是Aliada从强生获得授权的阿尔茨海默病候选药物ALIA-1758，其作用机制仍然是抗β淀粉样蛋白（焦谷氨酸β淀粉样蛋白（3pE-Aβ））抗体，但ALIA-1758的独特之处在于可以穿越血脑屏障，从而大大提高了大脑的吸收率。
Aliada已于 5 月在健康志愿者中开始了 1 期试验，但艾伯维认为收购时机已经成熟。此前，艾伯维做出了放弃内部阿尔茨海默病资产ABBV-916的决定，这款抗β淀粉样蛋白抗体同已经上市的阿尔茨海默病单抗疗法在安全性和有效性上并没有显著差异，因此艾伯维决定在不具备优势的情况下终止项目的开发。而此次收购的ALIA-1758资产则具有成为best-in-class的潜质，具有比礼来的Kisunla和卫材/渤健的Leqembi更好的穿越血脑屏障的能力。
图1. MODEL技术携带抗体穿越血脑屏障示意图。
（图片来源：Aliada）
ALIA-1758早期由强生开发，通过专有技术Modular Delivery (MODEL) 平台设计，可以穿越血脑屏障而不触发神经毒性。血脑屏障上丰富的转铁蛋白受体(TfR) 或 CD98 受体 (CD98)。MODEL利用这一特征，将抗TfR抗体模块与阿尔茨海默病抗体融合，与血脑屏障上皮细胞上的TfR受体结合。这种结合产生内体隔室，内体隔室穿过细胞质并通过转胞吞作用进入大脑（图1）。
ALIA-1758具有强大的靶向结合特性和改进的中枢神经递送，有可能以比同类其他抗体以更低的剂量水平实现大脑β淀粉样蛋白的有效清除，而且具有通过皮下低剂量方案管理阿尔茨海默病的可能。相比之下，donanemab和lecanemab已上市阿尔茨海默病抗体药物只有0.1%的剂量能够穿越血脑屏障。
MODEL平台不仅可以携带抗体，也可以携带寡核苷酸、多肽、酶和其它蛋白，通过结合TfR或CD98的方式跨越血脑屏障。ALIA-1758的Fab片段具有高度结合3pE-Aβ的亲和力，可能降低剂量水平，并且针对的是β淀粉样蛋白的斑块形式而不是聚集的早期阶段。
优化的Fc片段能够延长抗体的半衰期，降低效应功能（抗体与免疫系统相互作用时引发的免疫反应）。在运输ALIA-1758时，MODEL 平台使用了优化的 Fc 片段，防止通过传统的免疫激活途径进行抗体的清除。相反，清除过程是通过一种称为非经典吞噬作用的机制实现的，即通过溶酶体降解来完成。临床前数据显示，这种独特的清除途径可降低细胞因子释放和其他炎症标志物。低剂量和皮下注射的潜力，加上这一差异化的炎症反应特征，可能使ALIA-1758具有相对于donanemab和lecanemab独特的有效性和安全性优势。
图2. ALIA-1758中的scFv抗 TfR 递送模块示意图。
（图片来源：Aliada）
抗 TfR 递送模块是实现跨越血脑屏障的关键，通过与TfR的结合将3pE-Aβ 抗体递送至大脑。抗 TfR 递送模块可以以多种形式存在，例如scFv（单链可变区片段，图2）。
无独有偶，罗氏在开发阿尔茨海默病的道路上也选择了支持跨越血脑屏障的技术平台Brainshuttle。这是在罗氏终止了多项阿尔茨海默病管线项目的背景下做出的战略性选择。
罗氏日前宣布终止与UCB共同开发阿尔茨海默病候选药物bepranemab的合作，这是罗氏今年第三次放弃阿尔茨海默病项目。早在1月，罗氏就将两项合作开发的阿尔茨海默病资产归还给了AC Immune。在做出了终止bepranemab项目之后，罗氏将阿尔茨海默病疗法开发的重心全部转移到了他们自己的管线产品trontinemab （RG6102）上。
图3. Trontinemab结构示意图（绿色：抗 TfR1 交叉 Fab；灰色：Fc 片段；蓝色：Fab片段；红色：聚糖）
（图片来源：mAbs）
Trontinemab是在原有抗淀粉样蛋白单抗 gantenerumab的基础之上，采用罗氏的Brainshuttle技术设计开发的，靶向并抑制β淀粉样蛋白。与艾伯维收购的MODEL类似，Brainshuttle也是凭借TfR实现血脑屏障的跨越。在Brainshuttle技术上开发的trontinemab是一种2 + 1 双特异性单体，可双价结合 Aβ蛋白，单价结合人 TfR1（图3）。Trontinemab的 TfR1结合域可以结合血脑屏障上的TfR1受体，并且不会破坏内源性配体 与TfR1 受体之间的相互作用。
礼来最近也获得了使用 Qinotto 平台QinoTrans的权限。QinoTrans技术也是利用工程化蛋白结合血脑屏障上的受体，以此携带治疗剂穿越血脑屏障。
卫材在今年早些时候也与瑞典生物技术公司BioArctic达成协议，使用后者开发的技术平台BioArctic BrainTransporter 技术开发阿尔茨海默病候选药物。BioArctic BrainTransporter的核心技术同样是携带治疗剂穿越血脑屏障。
穿越血脑屏障技术在未来阿尔茨海默病及其他中枢神经系统疾病疗法开发中具有至关重要的作用。血脑屏障是大脑的天然保护屏障，它有效阻止了大多数大分子的进入，保证中枢神经系统免受外界物质的侵害。但这一特性也使得开发针对脑部疾病的疗法极为困难，尤其是在治疗如阿尔茨海默病等疾病时，血脑屏障成为了治疗药物的主要障碍。
随着阿尔茨海默病研究的深入，人们越来越认识到，只有成功突破血脑屏障，才能使药物到达大脑病灶，直接作用于阿尔茨海默病的关键病理机制。然而由于现有药物大多无法跨越血脑屏障，它们在实际治疗中的有效性受到极大限制。因此，具备穿越血脑屏障能力的药物不仅能提高治疗的靶向性，也能大大改善患者对药物的反应，从根本上改变治疗效果。
拥有穿越血脑屏障属性的药物技术平台将成为阿尔茨海默病疗法开发的核心。这类技术平台的应用不仅限于阿尔茨海默病，还可以扩展至其他神经退行性疾病，如帕金森病、亨廷顿病等。这将大大扩展中枢神经系统疾病药物的开发空间，为多种难治性疾病提供新的治疗手段。
参考文献：
Alida Press Release. Retrieved on 30. 10. 2024.
Taylor, N. P. AbbVie inks $1.4B Aliada buyout, landing ex-JJ Alzheimer"s drug to leap the blood-brain barrier. Fierce Biotech. 28. 10. 2024.
Alpert, B. AbbVie’s Deal for Alzheimer’s Antibody Raises Curtain for Roche News on Wednesday. Barron’s. 29. 10. 2024.
Qinotto and Lilly Enter Research Collaboration and License Agreement. Globe Newswire. 08. 10. 2024.
阿尔茨海默病疗法开发一直以来都引得众多开发商“为伊消得人憔悴”，如今艾伯维也加大了在神经退行性疾病的投资力度。
艾伯维已同意斥资 14 亿美元收购 Aliada Therapeutics，其主要收购资产是Aliada从强生获得授权的阿尔茨海默病候选药物ALIA-1758，其作用机制仍然是抗β淀粉样蛋白（焦谷氨酸β淀粉样蛋白（3pE-Aβ））抗体，但ALIA-1758的独特之处在于可以穿越血脑屏障，从而大大提高了大脑的吸收率。
Aliada已于 5 月在健康志愿者中开始了 1 期试验，但艾伯维认为收购时机已经成熟。此前，艾伯维做出了放弃内部阿尔茨海默病资产ABBV-916的决定，这款抗β淀粉样蛋白抗体同已经上市的阿尔茨海默病单抗疗法在安全性和有效性上并没有显著差异，因此艾伯维决定在不具备优势的情况下终止项目的开发。而此次收购的ALIA-1758资产则具有成为best-in-class的潜质，具有比礼来的Kisunla和卫材/渤健的Leqembi更好的穿越血脑屏障的能力。
图1. MODEL技术携带抗体穿越血脑屏障示意图。
（图片来源：Aliada）
ALIA-1758早期由强生开发，通过专有技术Modular Delivery (MODEL) 平台设计，可以穿越血脑屏障而不触发神经毒性。血脑屏障上丰富的转铁蛋白受体(TfR) 或 CD98 受体 (CD98)。MODEL利用这一特征，将抗TfR抗体模块与阿尔茨海默病抗体融合，与血脑屏障上皮细胞上的TfR受体结合。这种结合产生内体隔室，内体隔室穿过细胞质并通过转胞吞作用进入大脑（图1）。
ALIA-1758具有强大的靶向结合特性和改进的中枢神经递送，有可能以比同类其他抗体以更低的剂量水平实现大脑β淀粉样蛋白的有效清除，而且具有通过皮下低剂量方案管理阿尔茨海默病的可能。相比之下，donanemab和lecanemab已上市阿尔茨海默病抗体药物只有0.1%的剂量能够穿越血脑屏障。
MODEL平台不仅可以携带抗体，也可以携带寡核苷酸、多肽、酶和其它蛋白，通过结合TfR或CD98的方式跨越血脑屏障。ALIA-1758的Fab片段具有高度结合3pE-Aβ的亲和力，可能降低剂量水平，并且针对的是β淀粉样蛋白的斑块形式而不是聚集的早期阶段。
优化的Fc片段能够延长抗体的半衰期，降低效应功能（抗体与免疫系统相互作用时引发的免疫反应）。在运输ALIA-1758时，MODEL 平台使用了优化的 Fc 片段，防止通过传统的免疫激活途径进行抗体的清除。相反，清除过程是通过一种称为非经典吞噬作用的机制实现的，即通过溶酶体降解来完成。临床前数据显示，这种独特的清除途径可降低细胞因子释放和其他炎症标志物。低剂量和皮下注射的潜力，加上这一差异化的炎症反应特征，可能使ALIA-1758具有相对于donanemab和lecanemab独特的有效性和安全性优势。
图2. ALIA-1758中的scFv抗 TfR 递送模块示意图。
（图片来源：Aliada）
抗 TfR 递送模块是实现跨越血脑屏障的关键，通过与TfR的结合将3pE-Aβ 抗体递送至大脑。抗 TfR 递送模块可以以多种形式存在，例如scFv（单链可变区片段，图2）。
无独有偶，罗氏在开发阿尔茨海默病的道路上也选择了支持跨越血脑屏障的技术平台Brainshuttle。这是在罗氏终止了多项阿尔茨海默病管线项目的背景下做出的战略性选择。
罗氏日前宣布终止与UCB共同开发阿尔茨海默病候选药物bepranemab的合作，这是罗氏今年第三次放弃阿尔茨海默病项目。早在1月，罗氏就将两项合作开发的阿尔茨海默病资产归还给了AC Immune。在做出了终止bepranemab项目之后，罗氏将阿尔茨海默病疗法开发的重心全部转移到了他们自己的管线产品trontinemab （RG6102）上。
图3. Trontinemab结构示意图（绿色：抗 TfR1 交叉 Fab；灰色：Fc 片段；蓝色：Fab片段；红色：聚糖）
（图片来源：mAbs）
Trontinemab是在原有抗淀粉样蛋白单抗 gantenerumab的基础之上，采用罗氏的Brainshuttle技术设计开发的，靶向并抑制β淀粉样蛋白。与艾伯维收购的MODEL类似，Brainshuttle也是凭借TfR实现血脑屏障的跨越。在Brainshuttle技术上开发的trontinemab是一种2 + 1 双特异性单体，可双价结合 Aβ蛋白，单价结合人 TfR1（图3）。Trontinemab的 TfR1结合域可以结合血脑屏障上的TfR1受体，并且不会破坏内源性配体 与TfR1 受体之间的相互作用。
礼来最近也获得了使用 Qinotto 平台QinoTrans的权限。QinoTrans技术也是利用工程化蛋白结合血脑屏障上的受体，以此携带治疗剂穿越血脑屏障。
卫材在今年早些时候也与瑞典生物技术公司BioArctic达成协议，使用后者开发的技术平台BioArctic BrainTransporter 技术开发阿尔茨海默病候选药物。BioArctic BrainTransporter的核心技术同样是携带治疗剂穿越血脑屏障。
穿越血脑屏障技术在未来阿尔茨海默病及其他中枢神经系统疾病疗法开发中具有至关重要的作用。血脑屏障是大脑的天然保护屏障，它有效阻止了大多数大分子的进入，保证中枢神经系统免受外界物质的侵害。但这一特性也使得开发针对脑部疾病的疗法极为困难，尤其是在治疗如阿尔茨海默病等疾病时，血脑屏障成为了治疗药物的主要障碍。
随着阿尔茨海默病研究的深入，人们越来越认识到，只有成功突破血脑屏障，才能使药物到达大脑病灶，直接作用于阿尔茨海默病的关键病理机制。然而由于现有药物大多无法跨越血脑屏障，它们在实际治疗中的有效性受到极大限制。因此，具备穿越血脑屏障能力的药物不仅能提高治疗的靶向性，也能大大改善患者对药物的反应，从根本上改变治疗效果。
拥有穿越血脑屏障属性的药物技术平台将成为阿尔茨海默病疗法开发的核心。这类技术平台的应用不仅限于阿尔茨海默病，还可以扩展至其他神经退行性疾病，如帕金森病、亨廷顿病等。这将大大扩展中枢神经系统疾病药物的开发空间，为多种难治性疾病提供新的治疗手段。
参考文献：
Alida Press Release. Retrieved on 30. 10. 2024.
Taylor, N. P. AbbVie inks $1.4B Aliada buyout, landing ex-JJ Alzheimer"s drug to leap the blood-brain barrier. Fierce Biotech. 28. 10. 2024.
Alpert, B. AbbVie’s Deal for Alzheimer’s Antibody Raises Curtain for Roche News on Wednesday. Barron’s. 29. 10. 2024.
Qinotto and Lilly Enter Research Collaboration and License Agreement. Globe Newswire. 08. 10. 2024.
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