▎药明康德内容团队编辑
Boston Pharmaceuticals今天宣布了一项2期试验的积极结果，该研究评估了每月一次的长效人类成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物efimosfermin alfa（BOS-580）对具有F2/F3期肝纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的疗效与安全性。分析显示，BOS-580的治疗可显著改善肝纤维化≥1级，且MASH不会恶化，并且在24周内MASH缓解且肝纤维化不会恶化。详细数据将在美国肝病研究协会（AASLD）肝脏会议当中公布。根据此积极结果，该公司预计于2025年将临床项目推进到后期开发阶段。
MASH曾名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因之一，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，MASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦MASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。据统计，全球有超过2.5亿MASH患者，且预计到2030年，晚期患者数量将翻倍。研究显示，在超重或肥胖人群中，超过三分之一个体同时患有MASH。MASH患者在疾病早期通常症状不明显，甚至无明显症状，这常导致诊断延迟。与普通人群相比，MASH患者进展为晚期肝病（包括肝癌）的风险更高。
这次所公布的试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究（N=84），旨在评估试验24周，在活检确诊的F2或F3纤维化MASH患者中，每月一次皮下注射300毫克BOS-580的疗效和安全性。
图片来源：123RF
关键疗效分析显示，45.2%的药物组患者在无MASH恶化的情况下获得≥1级的肝纤维化改善，而安慰剂组这一比例为20.6%（p=0.038）。有67.7%的药物组患者在无肝纤维化恶化的情况下实现MASH缓解，而安慰剂组这一比例为29.4%（p=0.002）。此外，38.7%的药物组患者实现MASH缓解并获得≥1级的肝纤维化改善，安慰剂组在此一数值上为17.6%（p=0.066）。
接受BOS-580治疗的患者在研究期间表现出纤维化生物标志物的快速显著改善，肝损伤和肝脏脂肪的非侵入性标志物显著减少。患有2型糖尿病受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平也有显著且具临床意义的改善。在24周的治疗期间，接受BOS-580治疗的患者因不良事件而停药的比率低，患者发生胃肠道副作用和注射部位反应的总体发生率亦低。
▲试验疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]）
目前BOS-580的2期临床开发计划正在继续进行，包括针对F2和F3患者的开放标签延长期研究，提供额外的24周治疗以评估长期安全性和疗效，并进一步验证BOS-580的低免疫原性。
BOS-580是一种每月一次皮下注射的长效人类FGF21变体，通过调节代谢通路来降低肝脂肪、改善肝损伤和炎症，并逆转MASH患者的肝纤维化。BOS-580在哺乳动物细胞中制造，具有类似人类的糖基化特性。目前该疗法正在开展针对MASH的2期临床试验。在早期的2a期12周临床研究中，BOS-580展现良好的安全性特征，并显示出在统计学上显著降低患者的肝脂肪含量、肝损伤标志物和纤维化标志物，同时改善患者的代谢生物标志物。
▲在之前公布的2a期试验中，MASH患者在接受BOS-580治疗12周后在晚期脂肪肝纤维化代谢组学复合生物标志物上获得改善（图片来源：参考资料[2]）
MASH疗法的开发是近年来产业关注的领域。今年3月，美国FDA加速批准Madrigal Pharmaceuticals药品Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化的MASH成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款MASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。
这个月初，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其减重疗法Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）在ESSENCE关键临床3期试验中，与安慰剂相比，可显著缓解MASH患者的肝纤维化并实现脂肪性肝炎消退。诺和诺德预计将于2025年上半年向美国和欧盟监管单位递交Wegovy用于治疗MASH的监管申请。Sagimet Biosciences则在今年10月宣布，其在研口服FASN小分子抑制剂denifanstat用于治疗MASH的临床2b期试验FASCINATE-2的结果发表于《柳叶刀》子刊The Lancet Gastroenterology Hepatology。结果显示，denifanstat在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善，支持这一疗法进入3期临床试验。
同样专注于MASH的还有89bio公司。去年9月，其所开发的FGF21类似物pegozafermin用于治疗MASH的2b期试验结果登上《新英格兰医学杂志》，分析显示，有37%的15 mg pegozafermin治疗组患者的MASH得到缓解，此数值在安慰剂组仅有2%，该疗法用于治疗MASH的3期试验已经启动。而Akero Therapeutics的在研药品efruxifermin（EFX）用于治疗MASH的3期试验也已经开展。
▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Boston Pharmaceuticals to Announce Positive Phase 2 Data on
Efimosfermin Alfa (BOS-580) in F2/F3 MASH During Late-Breaking Oral
Presentation at AASLD 2024, The Liver Meeting®. Retrieved November 15, 2024
from https://www.businesswire.com/news/home/20241115839453/en/Boston-Pharmaceuticals-to-Announce-Positive-Phase-2-Data-on-Efimosfermin-Alfa-BOS-580-in-F2F3-MASH-During-Late-Breaking-Oral-Presentation-at-AASLD-2024-The-Liver-Meeting%C2%AE
[2] BOS-580, a long-acting FGF21 analogue, treatment shows beneficial changes in the circulating lipidome and improves MASEF score in patients with phenotypic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in a Phase 2a randomized, placebo-controlled, 12-week study. Retrieved November 15, 2024 from https://static1.squarespace.com/static/639a279aa2f7e15993210ea2/t/66e1d2827634e51ef9149505/1726075523483/WED-220+BOS-580+Part+A+Lipidomics+EASL+2024+Poster+5.9.24+Final.pdf
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Boston Pharmaceuticals今天宣布了一项2期试验的积极结果，该研究评估了每月一次的长效人类成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物efimosfermin alfa（BOS-580）对具有F2/F3期肝纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的疗效与安全性。分析显示，BOS-580的治疗可显著改善肝纤维化≥1级，且MASH不会恶化，并且在24周内MASH缓解且肝纤维化不会恶化。详细数据将在美国肝病研究协会（AASLD）肝脏会议当中公布。根据此积极结果，该公司预计于2025年将临床项目推进到后期开发阶段。
MASH曾名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因之一，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，MASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦MASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。据统计，全球有超过2.5亿MASH患者，且预计到2030年，晚期患者数量将翻倍。研究显示，在超重或肥胖人群中，超过三分之一个体同时患有MASH。MASH患者在疾病早期通常症状不明显，甚至无明显症状，这常导致诊断延迟。与普通人群相比，MASH患者进展为晚期肝病（包括肝癌）的风险更高。
这次所公布的试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究（N=84），旨在评估试验24周，在活检确诊的F2或F3纤维化MASH患者中，每月一次皮下注射300毫克BOS-580的疗效和安全性。
图片来源：123RF
关键疗效分析显示，45.2%的药物组患者在无MASH恶化的情况下获得≥1级的肝纤维化改善，而安慰剂组这一比例为20.6%（p=0.038）。有67.7%的药物组患者在无肝纤维化恶化的情况下实现MASH缓解，而安慰剂组这一比例为29.4%（p=0.002）。此外，38.7%的药物组患者实现MASH缓解并获得≥1级的肝纤维化改善，安慰剂组在此一数值上为17.6%（p=0.066）。
接受BOS-580治疗的患者在研究期间表现出纤维化生物标志物的快速显著改善，肝损伤和肝脏脂肪的非侵入性标志物显著减少。患有2型糖尿病受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平也有显著且具临床意义的改善。在24周的治疗期间，接受BOS-580治疗的患者因不良事件而停药的比率低，患者发生胃肠道副作用和注射部位反应的总体发生率亦低。
▲试验疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]）
目前BOS-580的2期临床开发计划正在继续进行，包括针对F2和F3患者的开放标签延长期研究，提供额外的24周治疗以评估长期安全性和疗效，并进一步验证BOS-580的低免疫原性。
BOS-580是一种每月一次皮下注射的长效人类FGF21变体，通过调节代谢通路来降低肝脂肪、改善肝损伤和炎症，并逆转MASH患者的肝纤维化。BOS-580在哺乳动物细胞中制造，具有类似人类的糖基化特性。目前该疗法正在开展针对MASH的2期临床试验。在早期的2a期12周临床研究中，BOS-580展现良好的安全性特征，并显示出在统计学上显著降低患者的肝脂肪含量、肝损伤标志物和纤维化标志物，同时改善患者的代谢生物标志物。
▲在之前公布的2a期试验中，MASH患者在接受BOS-580治疗12周后在晚期脂肪肝纤维化代谢组学复合生物标志物上获得改善（图片来源：参考资料[2]）
MASH疗法的开发是近年来产业关注的领域。今年3月，美国FDA加速批准Madrigal Pharmaceuticals药品Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化的MASH成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款MASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。
这个月初，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其减重疗法Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）在ESSENCE关键临床3期试验中，与安慰剂相比，可显著缓解MASH患者的肝纤维化并实现脂肪性肝炎消退。诺和诺德预计将于2025年上半年向美国和欧盟监管单位递交Wegovy用于治疗MASH的监管申请。Sagimet Biosciences则在今年10月宣布，其在研口服FASN小分子抑制剂denifanstat用于治疗MASH的临床2b期试验FASCINATE-2的结果发表于《柳叶刀》子刊The Lancet Gastroenterology Hepatology。结果显示，denifanstat在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善，支持这一疗法进入3期临床试验。
同样专注于MASH的还有89bio公司。去年9月，其所开发的FGF21类似物pegozafermin用于治疗MASH的2b期试验结果登上《新英格兰医学杂志》，分析显示，有37%的15 mg pegozafermin治疗组患者的MASH得到缓解，此数值在安慰剂组仅有2%，该疗法用于治疗MASH的3期试验已经启动。而Akero Therapeutics的在研药品efruxifermin（EFX）用于治疗MASH的3期试验也已经开展。
▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Boston Pharmaceuticals to Announce Positive Phase 2 Data on
Efimosfermin Alfa (BOS-580) in F2/F3 MASH During Late-Breaking Oral
Presentation at AASLD 2024, The Liver Meeting®. Retrieved November 15, 2024
from https://www.businesswire.com/news/home/20241115839453/en/Boston-Pharmaceuticals-to-Announce-Positive-Phase-2-Data-on-Efimosfermin-Alfa-BOS-580-in-F2F3-MASH-During-Late-Breaking-Oral-Presentation-at-AASLD-2024-The-Liver-Meeting%C2%AE
[2] BOS-580, a long-acting FGF21 analogue, treatment shows beneficial changes in the circulating lipidome and improves MASEF score in patients with phenotypic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in a Phase 2a randomized, placebo-controlled, 12-week study. Retrieved November 15, 2024 from https://static1.squarespace.com/static/639a279aa2f7e15993210ea2/t/66e1d2827634e51ef9149505/1726075523483/WED-220+BOS-580+Part+A+Lipidomics+EASL+2024+Poster+5.9.24+Final.pdf
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