今年以来，国家药品监督管理局（NMPA）接连批准了两项Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）甲磺酸贝舒地尔片III期临床试验，适应症包括用于治疗成人双肺移植后慢性移植肺功能丧失（CLAD）及联合糖皮质激素治疗12岁及以上新诊断为中重度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。
*Kadmon Pharmaceuticals为赛诺菲的全资子公司当前，中国异基因造血干细胞移植量正在井喷式增加。据统计，2023年我国216家医疗单位完成allo-HSCT共14,952例[1]，位居全球第一。随着急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤（MM）、淋巴瘤等血液疾病患者人数增长，移植手术量还将不断攀升。
而cGVHD是异基因造血干细胞移手术后的主要并发症之一，一旦未能成功进行病程管理，很可能面临二次“死亡风险”。但是，在目前针对cGVHD的一线疗法中，尚未出现靶向疗法，存在较大的临床需求缺口。此外，以肺部移植为代表的实体器官移植同样面临着诸多挑战与复杂的并发症，缺乏针对性创新疗法。而此次两项研究进展可能会重塑cGVHD和肺移植慢性排异治疗格局。
cGVHD是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的主要并发症之一，发生率为30%～70%[2]。其发生机制复杂，临床表现多样，个体差异大，病程迁延持久，累及皮肤、口腔、眼睛、肺、肝等多个器官，严重影响患者的生活质量及长期生存率。cGVHD是导致非复发死亡率（NRM）的常见原因之一。在一项回顾性单中心分析的研究中，非典型cGVHD的表现被指出是非复发死亡（NRM）的主要原因，其中37.8%的NRM与cGVHD有关[3]。糖皮质激素具有广泛的免疫抑制作用，据《慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》解读[4]（以下简称“专家共识”），其联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI，如环孢素、他克莫司、西罗莫司）是治疗cGVHD的标准一线疗法。而目前临床面对更为棘手的问题是，据《慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）》[5]数据显示，目前一线治疗的有效率大约为50%，且超一半的患者需要在2年内接受二线治疗。因此，cGVHD一线疗法亟待进一步突破，本次获批的甲磺酸贝舒地尔的一线III期临床试验，作为cGVHD首个纳入中国人群的全球多中心III期临床研究，已经完成首例患者入组，正在向着一线疗法发起最后冲刺。
cGVHD治疗的关键在于免疫稳态＋逆转纤维化
cGVHD的发生可以分为三个阶段：第一阶段为早期炎症，第二阶段为炎症引发的免疫失调，最终促进第三阶段组织纤维化。目前在cGVHD临床治疗中，纤维化是典型的病理生理特征，也是临床治疗的长期难点。治疗目标一方面需要维持免疫稳态、预防或减少纤维化，另一方面对于纤维化的器官，要能够直接作用进行逆转，因此免疫稳态和逆转纤维化是治疗目标的核心。然而，长期以来临床广泛使用的多种疗法大都聚焦于cGVHD的炎症过程，直接作用于纤维化过程并逆转纤维化仍然是当前疗法开发的痛点和难点。随着ROCK2等靶点的发现，cGVHD的治疗从免疫抑制发展到免疫稳态，即免疫系统在有效识别和攻击外来病原体的同时，保持对人体正常细胞的耐受性，避免过度活跃导致自身组织的损伤。同时，ROCK2抑制剂直接作用于成纤维细胞的ROCK2靶点，阻断成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，并诱导已存在的肌成纤维细胞凋亡，也就是说ROCK2抑制剂可以实现免疫稳态并逆转纤维化的双重机制。对于cGVHD患者来说，其早期治疗和全病程管理对于提高长期生存和生活质量至关重要。根据一项美国的研究统计[6]，美国每年有14,000余例cGVHD患者，65%的患者诊断时存在3个及以上受累器官，且96%的cGVHD患者接受一线治疗，约70%的患者接受二线治疗，约50%的患者需要接受三线及以上治疗。更早的干预能够迅速控制病情进展，减轻患者症状负担，提高生活质量，同时减少并发症发生，降低治疗难度与成本，并显著提升生存率。通过早期干预，有效阻止纤维化发展，保护靶器官功能，促进免疫稳态恢复，为患者带来更好的预后和更长的生存期。目前，造血干细胞移植（HSCT）的适应症已经从传统的恶性血液病如急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓性白血病（CML）、多发性骨髓瘤（MM）等，扩展到非恶性血液病，包括重型再生障碍性贫血（SAA）、地中海贫血、某些遗传性免疫缺陷病及代谢性疾病等。随着急性白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病发病率预计在我国仍将增长，以及人民经济水平的提高及国家政策保障的实施，预期未来我国异基因造血干细胞移植量不断增加。这一趋势对我们提出了更高的挑战，要求我们在疾病预防、早期诊断、有效治疗及全病程管理方面采取更加全面和细致的措施。手握针对移植物抗宿主病的两大解决方案，赛诺菲已经打通了异基因造血干细胞移植术后预防和治疗GVHD的全链路，同时在ROCK2靶点的研发方向上也齐头并进。除了一线临床研究获批外，另一项获NMPA批准的Ⅲ期临床试验，同样展现了ROCK2靶点的潜力——从骨髓移植到实体移植——开发的适应症为成人双肺移植后慢性移植肺功能丧失（CLAD）。此外，针对儿童和青少年cGVHD患者的临床研究也在计划中，有望进一步拓宽年龄范围。从二线到一线、从血液移植到实体移植、并计划向着青少年及儿童发展，ROCK2抑制剂在移植术后领域的潜力已经展露无疑。赛诺菲也正不断探索骨髓移植和器官移植的科学前沿，在延续患者生命的赛道上不懈前行。对于造血干细胞移植的患者而言，移植手术的成功意味着“重生第一步”，而移植手术后的患者全病程管理水平，则决定了患者的长期生存和生活质量水平。以ROCK2为代表的众多靶向创新药物研究，将为全球患者提供更多创新治疗方案，延续第二次生命奇迹。- 上下滑动查看参考资料 -
[1]中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组.造血干细胞移植登记2023.1.1-2023.12.31[R].中华医学会血液学分会,2023:2.[2]王筱淇，张曦.《慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》解读[J].临床血液学杂志, 2024, 37(9):597-601.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2024.09.001.[3]Incidence and Outcome of Atypical Manifestations of Chronic Graft-versus-Host Disease: Results From a Retrospective Single-Center Analysis[4]王筱淇，张曦.《慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》解读[J].临床血液学杂志，2024，37（9）：597-601.DOI：10.13201/j.issn.1004-2806.2024.09.001.[5]中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组,中国抗癌协会血液病转化委员会.慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）[J].中华血液学杂志, 2021, 42(4):11.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.04.001.[6]Lee SJ, et al. Biol Blood Marrow Transplant . 2018;24(3):555-562.Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
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