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Tango Therapeutics公司今日宣布，基于在研疗法TNG462在1/2期临床试验剂量递增和早期剂量扩展队列中获得的积极数据，该公司已选择TNG462进入全面开发。新闻稿指出，TNG462是一种潜在“best-in-class”的甲硫腺苷（MTA）协同的蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂。

TNG462是一款基于合成致死理念设计的精准抗癌疗法。PRMT5是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）突变的合成致死靶点。MTAP基因缺失发生在大约10%的癌症中，包括胰腺癌、肺癌和膀胱癌，这些患者体内存在异常升高的MTA水平，从而抑制PRMT5的活性。PRMT5是一种参与基本细胞功能的酶，MTA的升高使得肿瘤细胞对额外PRMT5的抑制变得更为敏感。

TNG462属于MTA协同的PRMT5抑制剂，可在抑制MTAP缺失细胞中PRMT5功能的同时，保留健康细胞中的PRMT5功能，从而选择性地杀死肿瘤细胞。

TNG462的剂量递增研究于2023年7月启动，剂量扩展队列的入组于2024年6月开始。截至2024年10月20日，共有59名患者入组，其中39名患者可评估，涵盖13种癌症类型。数据显示，TNG462在多种肿瘤类型中展现了抗癌活性且耐受性良好，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌。多种肿瘤类型的肿瘤体积随着持续治疗而缩小，约60%最初被评估为疾病稳定的患者在之后出现部分缓解。

尽管目前大多数癌症类型的患者数和随访时间不足以准确估算客观缓解率（ORR），但在已入组的7名胆管癌患者中，观察到其中3名患者获得确认缓解（ORR=43%）。4名胆管癌患者仍在治疗中，中位治疗时间为24周，并仍在增加。

▲TNG462治疗胆管癌患者的临床试验结果（图片来源：参考资料[2]）

TNG462在活性剂量下具有良好的安全性和耐受性，剂量限制性毒性为血小板减少。该药物的其他不良事件（如恶心、呕吐、腹泻和疲劳）发生率低于20%，且主要为1级。

TNG462的开发计划包括与两种RAS抑制剂，以及奥希替尼（阿斯利康）和帕博利珠单抗（默沙东）构成组合疗法，预计将于2025年上半年启动临床试验。该公司同时计划探索TNG462与NSCLC和胰腺癌标准化疗方案联用，作为潜在一线治疗方案。

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参考资料：

[1] Tango Therapeutics Reports Positive TNG462 Clinical Data and Provides Update on PRMT5 Development Program. Retrieved November 6, 2024, from https://ir.tangotx.com/news-releases/news-release-details/tango-therapeutics-reports-positive-tng462-clinical-data-and

[2] Tango Therapeutics Corporate Presentation. Retrieved November 6, 2024, from https://ir.tangotx.com/static-files/c49a558d-602e-4fed-9d53-dcbc004ffdf5

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▲TNG462治疗胆管癌患者的临床试验结果（图片来源：参考资料[2]）。