肿瘤免疫治疗的潜力合作靶点TGF-β，开辟联合疗法新篇章

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肿瘤免疫治疗的潜力合作靶点TGF-β，开辟联合疗法新篇章 | 艾美达BD合作

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1个月前

根据基因分型可知，MSS/pMMR型（微卫星稳定/错配修复功能正常型）结直肠癌占比高达85%，当前的治疗选择仍以传统化疗为主，MSS型肿瘤表现出较少的免疫细胞浸润，使得它们难以像MSI-H型肿瘤那样从免疫治疗中获益。

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在当今肿瘤免疫治疗领域，靶向PD-1/PD-L1等靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）已成为治疗多种癌症的革命性疗法，尤其在一些高突变负荷的肿瘤中，展现出了卓越的临床疗效。然而在某些“冷肿瘤”中，免疫疗法的效果仍然受到肿瘤微环境中的免疫抑制因素的限制。近年来，转化生长因子β（TGF-β）因其在肿瘤微环境中对于免疫检查点抑制剂起到的辅助作用受到广泛关注。

TGF-β抑制剂被认为是激活免疫系统的关键“推手”，不仅能够延缓肿瘤发展，还能够通过解除肿瘤微环境中的免疫抑制，让PD-1/PD-L1抑制剂发挥更强的效力，帮助那些对免疫疗法无反应的患者受益。这种“1+1>2”的联合疗法模式，正在成为全球药企的研发新靶标，为未被满足的临床需求带来突破性希望。

TGF-β抑制剂对于ICI的免疫放大作用

TGF-β在多种肿瘤免疫中扮演关键角色，尤其和结直肠癌（CRC）的发生发展有直接联系。首先，TGF-β可以促进巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞分泌促炎因子，促进肿瘤发展；同时TGF-β会促进癌症相关成纤维细胞（CAFs）生成细胞外基质，构成肿瘤屏障，导致药品难以渗透屏障发挥作用；更为关键的是，TGF-β通过抑制CD8+ T细胞对肿瘤的杀伤作用，形成肿瘤免疫逃逸。

在临床前研究和临床试验中，TGF-β抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用已经展现出显著的协同效应。TGF-β抑制剂在减少细胞外基质形成的肿瘤屏障的同时，通过减轻肿瘤微环境中的免疫抑制作用，能够增强PD-1/PD-L1的免疫放大效应。在一些难治性癌症中，单独使用免疫检查点抑制剂疗效不佳，但与TGF-β抑制剂联合使用后，肿瘤患者显著受益。这种“强强联手”的治疗模式，未来可能会改变目前结直肠癌及其他免疫逃逸型肿瘤的治疗格局。

图1 TGF-β在结直肠癌中的作用机制

数据来源：Cells. 2023 Apr; 12(8): 1139.

TGF-β与ICI联合疗法挑战与新生力量逐鹿

目前全球范围暂没有TGF-β和PD-1/PD-L1靶点组合的药品成功获批，但是相关双抗和联合用药方案在多种肿瘤临床研究中热度不减。默克的Bintrafusp alfa（TGF-β/PDL-1双抗）虽然在肺癌三期临床折戟，但近期在宫颈癌后线治疗上又见曙光。恒瑞医药后来者居上，Retlirafusp alfa（TGF-β/PDL-1双抗）用于胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗，这是TGF-β和ICI联合疗法赛道全球首个申报NDA的产品，其结直肠癌适应症处于三期临床阶段。MedPacto的小分子TGF-β抑制剂Vactosertib，联合帕博利珠单抗（PD-1）治疗三线以上结直肠癌。劲方药业的小分子TGF-β抑制剂GF-101，联合PD-1治疗实体瘤。越来越多的国际国内创新药企关注到此靶点组合在改变冷肿瘤免疫治疗格局中的巨大潜力，与其在不同肿瘤适应症的广泛商业化前景。

该靶点组合在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上再次强势亮相，向全球展示出这个赛道的巨大潜力，恒瑞在会上首次公布Retlirafusp alfa针对HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌晚期一线治疗的3期临床数据，结果显示，在PD-L1 CPS≥5亚组中，该产品联合化疗显著延长了mOS至16.8个月，相较于安慰剂联合化疗组的10.4个月差异显著；同时实验组的mPFS达到7.6个月，相较安慰剂组5.5个月有显著改善；此外，实验组相对对照组的ORR和DoR明显更优，分别为：56.5% vs. 32.7%、10.2个月 vs. 5.1个月。在安全性方面，实验组和对照组≥3级TRAE分别为62.6%和59%，总体相似。

表1. TGF-β与PD-1/PD-L1靶点组合疗法在研药品信息

数据来源：公开信息，艾美达整理

TGF-β与PD-1/PD-L1靶点组合的巨大临床价值与市场空间-以结直肠癌为例

根据基因分型可知，MSS/pMMR型（微卫星稳定/错配修复功能正常型）结直肠癌占比高达85%，当前的治疗选择仍以传统化疗为主，MSS型肿瘤表现出较少的免疫细胞浸润，使得它们难以像MSI-H型肿瘤那样从免疫治疗中获益。这一临床现状揭示了MSS型结直肠癌领域内巨大的未满足的临床需求和市场空间。

根据 GLOBOCAN 2020和《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》的流行病学数据显示，结直肠癌已成为全球发病率和死亡率排名靠前的恶性肿瘤之一。2020年中国新发结直肠癌病例达55.5万，死亡病例28.6万，发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别位居第2和第5位。随着现代生活和饮食方式的变化和老龄化进程的加速，结直肠癌的发病率每年以平均2.5%的速度持续增长，预计到2030年，全球和中国的新发病例人数将分别达到247万和70万。

图2 全球及中国结直肠癌市场规模

数据来源：公开流行病学数据，艾美达整理

这一高发病率推动了结直肠癌药物市场的蓬勃发展。根据Nature Reviews的测算，2022年全球结直肠癌市场规模已达到83亿美元（约合581亿人民币），其中，抗血管生成抑制剂和化疗药品的销售额分别为24亿美元，免疫检查点抑制剂的销售额达到20亿美元。展望未来，全球市场预计将在2032年增至103亿美元（约合721亿人民币），年复合增长率为1.88%。而在中国市场，根据沙利文的报告，2020年结直肠癌治疗的市场规模已达到161亿人民币，预计到2025年突破300亿规模，年复合增长率高达13.26%。这显示出中国结直肠癌市场的巨大潜力，也为创新药企带来了广泛的市场机会。

图3 全球和中国结直肠癌药品市场规模

数据来源：Nat Rev Drug Discov, 2024, 23: 0.，沙利文。艾美达整理

TGF-β与PD-1/PD-L1的靶点组合疗法对MSS/pMMR型结直肠癌患者提供了全新的治疗思路。TGF-β抑制剂通过减少肿瘤微环境中的免疫抑制作用和细胞外基质屏障，能够有效增强PD-1/PD-L1抑制剂的免疫放大效应，激活免疫系统，尤其对MSS型肿瘤患者而言，这种组合疗法有望突破目前的治疗瓶颈。随着更多的临床数据披露，这一组合疗法在结直肠癌治疗中的应用潜力正变得日益清晰。