解析三阴性乳腺癌创新药物：AZD8205

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1周前

B7-H4是一种免疫调节蛋白，通常在健康组织中低表达，但在包括三阴性乳腺癌在内的多种实体肿瘤中高表达，与肿瘤恶性程度和预后不良密切相关。

随着精准医疗的进步，新型抗体-药物偶联物（ADC）AZD8205正在成为三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的亮点。三阴乳腺癌是一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的15-20%，进展迅速，复发风险高，现有疗法效果有限。因此，新型药物AZD8205的出现，为该难治性癌症的治疗提供了新的可能性。

药物机制

AZD8205由阿斯利康（AstraZeneca）研发，是一种靶向B7-H4蛋白的抗体-药物偶联物（ADC）。B7-H4是一种免疫调节蛋白，通常在健康组织中低表达，但在包括三阴性乳腺癌在内的多种实体肿瘤中高表达，与肿瘤恶性程度和预后不良密切相关。AZD8205通过单克隆抗体锁定B7-H4蛋白，将负载的拓扑异构酶I抑制剂（Top1i）直接运送到肿瘤细胞中。Top1i会破坏DNA复制，阻止癌细胞增殖并引发细胞死亡。这种靶向递送机制既增强了对癌细胞的杀伤效果，又能减少对正常细胞的损伤，从而降低副作用。

图1：IHC用于评估B7-H4在多种肿瘤类型中的表达

图2：多种癌症中中B7-H4 IHC染色的代表性图像

临床试验结果

在目前的临床I/II期试验中，AZD8205表现出初步的抗肿瘤活性和安全性，尤其是在三阴乳腺癌、卵巢癌等复发性或转移性实体瘤患者中产生了积极的治疗反应。

1、临床试验设计该I/II期研究为多中心、开放标签的研究，主要评估AZD8205在转移性或复发性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。试验纳入了47名患者，其中大多数为接受过多种治疗的晚期患者（中位治疗线数为5），且至少接受过一种标准疗法。在剂量爬坡阶段，AZD8205的最大耐受剂量确定为1.6 mg/kg 。

2、临床疗效在剂量为1.6 mg/kg或更高的44名患者中，约20.5%（9人）出现了部分缓解（PR），尤其是在三阴乳腺癌和卵巢癌患者中观察到显著的反应。这些数据表明，AZD8205在高B7-H4表达的实体瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性。

图3：AZD8205在TNBC的PDX模型中的反应及其与B7-H4的关联

图4：AZD8205联合parp1选择性抑制剂AZD5305对TNBC PDX模型的抗肿瘤疗效。每个小组中指定的剂量进行治疗。ADC为单次静脉注射，AZD5305为口服灌胃，每日1次，连续28天

3、安全性与副作用在安全性方面，AZD8205的毒性表现相对可控。91.5%的患者经历了不同程度的治疗相关不良反应，其中常见的不良事件包括中性粒细胞减少症（34%）、贫血（17%）和白细胞减少症（17%）。尽管55.3%的患者经历了3级或以上的副作用，但绝大多数可以通过调整剂量或暂停治疗进行管理，仅有2名患者因不良反应中止治疗。这些数据显示AZD8205的耐受性较好，副作用基本可控。

未来的研究方向与临床应用前景

目前，AZD8205的II期扩展研究正在进行，进一步评估其在多种实体瘤（包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、胆道癌和子宫内膜癌）患者中的疗效和安全性。研究团队期待通过扩大患者样本量、延长随访时间，以进一步验证该药物在不同肿瘤亚组中的抗肿瘤活性和长期安全性。

在三阴性乳腺癌治疗领域，AZD8205的优势主要体现在以下几个方面：

1、高精准性：通过靶向B7-H4蛋白，高度选择性地将药物输送至癌细胞中，最大限度减少对健康细胞的影响。

2、复发患者的希望：AZD8205对已有多轮治疗经历且复发的患者也表现出有效性，为高复发风险患者提供了新的治疗选择。

3、联合治疗的潜力：基于AZD8205在I/II期试验中的良好耐受性，它可能适合与其他药物联合使用，进一步提高疗效。

总结与展望

AZD8205的开发和临床试验反映了抗体-药物偶联物在癌症精准治疗中的潜力。为了最大限度地提高ADC对患者的好处，必须仔细考虑几个设计特征，包括靶标选择、连接子-有效载荷和偶联化学、有效载荷作用机制对肿瘤生物学的对齐，以及反应和耐药性的生物标志物。对于三阴性乳腺癌患者，尤其是复发性和转移性病例，AZD8205提供了一种更具靶向性的治疗选择，有望在未来的肿瘤治疗领域发挥重要作用。

Ref.

1. Kinneer K, et al. Design and Preclinical Evaluation of a Novel B7-H4-Directed Antibody-Drug Conjugate, AZD8205, Alone and in Combination with the PARP1-Selective Inhibitor AZD5305. Clin Cancer Res.2023 Mar 14;29(6):1086-1101. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2630. PMID: 36355054.

2.Huang Y, et al. Extensive Biotransformation Profiling of AZD8205, an Anti-B7-H4 Antibody-Drug Conjugate, Elucidates Pathways Underlying Its Stability In Vivo. Anal Chem. 2024 Oct 22;96(42):16525-16533. doi: 10.1021/acs.analchem.4c02309. Epub 2024 Oct 11. PMID: 39392424; PMCID: PMC11503519.

3.Sousa LG, et al. Spatial Immunoprofiling of Adenoid Cystic Carcinoma Reveals B7-H4 Is a Therapeutic Target for Aggressive Tumors. Clin Cancer Res.2023Aug15;29(16):3162-3171. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0514. PMID: 37256648; PMCID: PMC10526680.

4.AstraZeneca - Research-Based BioPharmaceutical Company