▎药明康德内容团队编辑
日前，默沙东（MSD）旗下“first-in-class”缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（belzutifan）用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的积极3期试验结果在《新英格兰医学杂志》上发布。试验结果显示，belzutifan在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面显著优于活性对照药物。根据此试验结果，美国FDA批准belzutifan用于治疗晚期RCC成人患者，这些患者接受免疫检查点和抗血管生成疗法后发生疾病进展。根据过往新闻稿，belzutifan是首个被批准用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。
肾细胞癌是最常见的肾癌类型，10例确诊肾癌患者中约9例为肾细胞癌。其中男性罹患肾细胞癌的比率约为女性的2倍。大多数病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约15%的肾癌患者确诊时已处于晚期。抗血管生成和免疫检查点疗法是晚期透明细胞RCC患者的一线疗法，已被证实可改善这类患者群体的预后。当患者疾病发生进展后，患者的治疗选项包括血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）单药疗法，和VEGFR抑制剂lenvatinib加mTOR抑制剂everolimus。
这次所公布的是一项多中心、开放标签、活性对照的3期试验。之前接受过PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF-TKI治疗后发生疾病进展的746位IV期透明细胞RCC患者，以1：1的比例随机分配接受每日一次口服120毫克belzutifan（n=374）或10毫克everolimus（n=372）治疗，直至病情进展或出现不可接受的毒性作用。两个主要终点是PFS和总生存期（OS）。关键次要终点是ORR，包含确认的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。
第一次中期分析（中位随访期为18.4个月）显示，两组的中位PFS均为5.6个月；18个月时，belzutifan组与活性对照组中，分别有24.0%与8.3%的受试者存活且疾病没有产生进展（P=0.002）。
▲Belzutifan在3期试验中的PFS结果（图片来源：参考资料[1]）
此外，belzutifan组患者的客观缓解率超过活性对照组患者6倍。有21.9%的belzutifan组患者（95% CI：17.8-26.5）达成客观缓解，此数值在活性对照组中仅有3.5%（95% CI：1.9-5.9），两者差异具统计学意义（P<0.001）。在中位随访时间为25.7个月的第二次中期分析时，belzutifan组和活性对照组患者的中位OS分别为21.4个月和18.1个月；18个月时，分别有55.2%和50.6%的受试者存活（HR=0.88；95% CI：0.73-1.07；P=0.20）。
▲Belzutifan的试验疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]）
安全性方面，有61.8%的belzutifan组患者（3.5%为5级）和62.5%的活性对照组患者（5.3%为5级）发生了任何原因的3级或更高级别的不良事件。分别有5.9%和14.7%的受试者因不良事件而停止治疗。Belzutifan没有出现新的安全信号。
Belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂，目前已在美国、英国、加拿大和其他几个国家和地区获批，用于需要治疗的成人von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者，特别是那些伴有相关RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤且不需要立即手术的情况。2023年12月，belzutifan获美国FDA批准成为首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的获批标志着自2015年以来，晚期RCC首次有新机制疗法获得批准。
参考阅读：全身长满各种肿瘤，突破性疗法让这类患者重获新生
默沙东还在不断拓展belzutifan的应用潜力，积极推进belzutifan单药或与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用在RCC、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症方面的应用。目前，belzutifan针对子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症的临床试验均已进入2期阶段，期待更多好消息传来，早日造福更多患者。
▲Belzutifan的临床研发管线（图片来源：默沙东官网）
此外，产业界也在持续推进RCC疗法开发。除了belzutifan，目前还有多款处于临床阶段的RCC疗法正在开发中。在小分子疗法方面，包含Exelixis公司所开发的新一代口服TKI疗法zanzalintinib。Zanzalintinib可抑制与癌症生长和扩散有关的受体酪氨酸激酶的活性，包括VEGF受体、MET、AXL和MER。去年11月所公布的1b期试验结果显示，在中位随访时间为8.3个月时，32名加入扩展队列的经治透明细胞RCC患者中有12人达到了确认的PR，ORR为38%，疾病控制率（DCR）为88%。而和黄医药（HUTCHMED）和武田（Takeda）共同开发的VEGFR-1、-2及-3抑制剂Fruzaqla（fruquintinib，呋喹替尼）也正在注册性研究当中检视其治疗RCC患者的潜力。
而近年来新分子疗法的兴起也为RCC患者带来潜在的治疗新希望。其中最引人瞩目之一的，便是由Moderna和默沙东联合开发的个体化mRNA癌症疫苗mRNA-4157（V940），该疗法用于治疗RCC患者的2期研究已在近期启动。今年5月，Arsenal Biosciences公司宣布，其用于治疗透明细胞RCC患者的T细胞疗法AB-2100在一项多中心、开放标签1/2期临床试验中已完成首例患者给药。AB-2100利用该公司的CITE（CRISPR电穿孔整合转基因）技术设计T细胞，使其能够有选择地靶向肿瘤并克服抑制性肿瘤微环境。这些特性将有可能使患者的免疫系统在不伤害正常组织的情况下消灭RCC细胞。此外，Adicet Bio公司也在今年6月宣布其针对CD70阳性癌症开发的γ-δ CAR-T细胞候选疗法ADI-270，用于治疗复发/难治性RCC的1期临床试验计划于2024年下半年启动，以评估ADI-270在RCC患者中的安全性和抗肿瘤活性。
▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Choueiri TK, Powles T, Peltola K, de Velasco G, Burotto M, Suarez C,
Ghatalia P, Iacovelli R, Lam ET, Verzoni E, Gümüş M, Stadler WM,
Kollmannsberger C, Melichar B, Venugopal B, Gross-Goupil M, Poprach A, De
Santis M, Schutz FA, Park SH, Nosov DA, Porta C, Lee JL, Garcia-Del-Muro X,
Biscaldi E, Manneh Kopp R, Oya M, He L, Wang A, Perini RF, Vickery D, Albiges
L, Rini B; LITESPARK-005 Investigators. Belzutifan versus Everolimus for
Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2024 Aug 22;391(8):710-721. doi:
10.1056/NEJMoa2313906. PMID: 39167807.
[2] Pivotal study supports belzutifan approval for patients with
advanced kidney cancer. Retrieved August 22, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1055274
[3] FDA Approves Merck’s WELIREG® (belzutifan) for the Treatment of Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC) Following a PD-1 or PD-L1 Inhibitor and a VEGF-TKI. Retrieved December 14, 2023 from https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-welireg-belzutifan-for-the-treatment-of-patients-with-advanced-renal-cell-carcinoma-rcc-following-a-pd-1-or-pd-l1-inhibitor-and-a-vegf-tki/
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日前，默沙东（MSD）旗下“first-in-class”缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（belzutifan）用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的积极3期试验结果在《新英格兰医学杂志》上发布。试验结果显示，belzutifan在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面显著优于活性对照药物。根据此试验结果，美国FDA批准belzutifan用于治疗晚期RCC成人患者，这些患者接受免疫检查点和抗血管生成疗法后发生疾病进展。根据过往新闻稿，belzutifan是首个被批准用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。
肾细胞癌是最常见的肾癌类型，10例确诊肾癌患者中约9例为肾细胞癌。其中男性罹患肾细胞癌的比率约为女性的2倍。大多数病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约15%的肾癌患者确诊时已处于晚期。抗血管生成和免疫检查点疗法是晚期透明细胞RCC患者的一线疗法，已被证实可改善这类患者群体的预后。当患者疾病发生进展后，患者的治疗选项包括血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）单药疗法，和VEGFR抑制剂lenvatinib加mTOR抑制剂everolimus。
这次所公布的是一项多中心、开放标签、活性对照的3期试验。之前接受过PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF-TKI治疗后发生疾病进展的746位IV期透明细胞RCC患者，以1：1的比例随机分配接受每日一次口服120毫克belzutifan（n=374）或10毫克everolimus（n=372）治疗，直至病情进展或出现不可接受的毒性作用。两个主要终点是PFS和总生存期（OS）。关键次要终点是ORR，包含确认的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。
第一次中期分析（中位随访期为18.4个月）显示，两组的中位PFS均为5.6个月；18个月时，belzutifan组与活性对照组中，分别有24.0%与8.3%的受试者存活且疾病没有产生进展（P=0.002）。
▲Belzutifan在3期试验中的PFS结果（图片来源：参考资料[1]）
此外，belzutifan组患者的客观缓解率超过活性对照组患者6倍。有21.9%的belzutifan组患者（95% CI：17.8-26.5）达成客观缓解，此数值在活性对照组中仅有3.5%（95% CI：1.9-5.9），两者差异具统计学意义（P<0.001）。在中位随访时间为25.7个月的第二次中期分析时，belzutifan组和活性对照组患者的中位OS分别为21.4个月和18.1个月；18个月时，分别有55.2%和50.6%的受试者存活（HR=0.88；95% CI：0.73-1.07；P=0.20）。
▲Belzutifan的试验疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]）
安全性方面，有61.8%的belzutifan组患者（3.5%为5级）和62.5%的活性对照组患者（5.3%为5级）发生了任何原因的3级或更高级别的不良事件。分别有5.9%和14.7%的受试者因不良事件而停止治疗。Belzutifan没有出现新的安全信号。
Belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂，目前已在美国、英国、加拿大和其他几个国家和地区获批，用于需要治疗的成人von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者，特别是那些伴有相关RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤且不需要立即手术的情况。2023年12月，belzutifan获美国FDA批准成为首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的获批标志着自2015年以来，晚期RCC首次有新机制疗法获得批准。
参考阅读：全身长满各种肿瘤，突破性疗法让这类患者重获新生
默沙东还在不断拓展belzutifan的应用潜力，积极推进belzutifan单药或与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用在RCC、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症方面的应用。目前，belzutifan针对子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症的临床试验均已进入2期阶段，期待更多好消息传来，早日造福更多患者。
▲Belzutifan的临床研发管线（图片来源：默沙东官网）
此外，产业界也在持续推进RCC疗法开发。除了belzutifan，目前还有多款处于临床阶段的RCC疗法正在开发中。在小分子疗法方面，包含Exelixis公司所开发的新一代口服TKI疗法zanzalintinib。Zanzalintinib可抑制与癌症生长和扩散有关的受体酪氨酸激酶的活性，包括VEGF受体、MET、AXL和MER。去年11月所公布的1b期试验结果显示，在中位随访时间为8.3个月时，32名加入扩展队列的经治透明细胞RCC患者中有12人达到了确认的PR，ORR为38%，疾病控制率（DCR）为88%。而和黄医药（HUTCHMED）和武田（Takeda）共同开发的VEGFR-1、-2及-3抑制剂Fruzaqla（fruquintinib，呋喹替尼）也正在注册性研究当中检视其治疗RCC患者的潜力。
而近年来新分子疗法的兴起也为RCC患者带来潜在的治疗新希望。其中最引人瞩目之一的，便是由Moderna和默沙东联合开发的个体化mRNA癌症疫苗mRNA-4157（V940），该疗法用于治疗RCC患者的2期研究已在近期启动。今年5月，Arsenal Biosciences公司宣布，其用于治疗透明细胞RCC患者的T细胞疗法AB-2100在一项多中心、开放标签1/2期临床试验中已完成首例患者给药。AB-2100利用该公司的CITE（CRISPR电穿孔整合转基因）技术设计T细胞，使其能够有选择地靶向肿瘤并克服抑制性肿瘤微环境。这些特性将有可能使患者的免疫系统在不伤害正常组织的情况下消灭RCC细胞。此外，Adicet Bio公司也在今年6月宣布其针对CD70阳性癌症开发的γ-δ CAR-T细胞候选疗法ADI-270，用于治疗复发/难治性RCC的1期临床试验计划于2024年下半年启动，以评估ADI-270在RCC患者中的安全性和抗肿瘤活性。
▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Choueiri TK, Powles T, Peltola K, de Velasco G, Burotto M, Suarez C,
Ghatalia P, Iacovelli R, Lam ET, Verzoni E, Gümüş M, Stadler WM,
Kollmannsberger C, Melichar B, Venugopal B, Gross-Goupil M, Poprach A, De
Santis M, Schutz FA, Park SH, Nosov DA, Porta C, Lee JL, Garcia-Del-Muro X,
Biscaldi E, Manneh Kopp R, Oya M, He L, Wang A, Perini RF, Vickery D, Albiges
L, Rini B; LITESPARK-005 Investigators. Belzutifan versus Everolimus for
Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2024 Aug 22;391(8):710-721. doi:
10.1056/NEJMoa2313906. PMID: 39167807.
[2] Pivotal study supports belzutifan approval for patients with
advanced kidney cancer. Retrieved August 22, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1055274
[3] FDA Approves Merck’s WELIREG® (belzutifan) for the Treatment of Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC) Following a PD-1 or PD-L1 Inhibitor and a VEGF-TKI. Retrieved December 14, 2023 from https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-welireg-belzutifan-for-the-treatment-of-patients-with-advanced-renal-cell-carcinoma-rcc-following-a-pd-1-or-pd-l1-inhibitor-and-a-vegf-tki/
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