导语：同样是GLP‑1受体激动剂，口服小分子制剂能否兼顾减重降糖，又摆脱严格的服药饮食限制?注射剂型存在依从性短板，现有多肽口服制剂服用条件苛刻。这项Ⅲ期临床试验带来新的循证线索，探索不受进食约束的口服GLP‑1，为肥胖合并2型糖尿病人群拓展治疗选择。
注射类GLP‑1疗效确切，
便捷口服小分子制剂证据仍然有限
肥胖合并2型糖尿病是临床十分常见的共病状态，减重与降糖同步干预可以改善患者多重代谢危险因素，降低远期并发症风险。目前已经获批用于减重的GLP‑1类药物大多为注射制剂，存在注射恐惧、储存运输限制等现实使用障碍;现有的多肽类口服司美格鲁肽，服药时存在严格空腹、饮水限制，一定程度影响患者依从性。
Orforglipron属于非肽类小分子GLP‑1受体激动剂，生物利用度更高，服用不受食物、饮水条件约束，有望解决现有口服GLP‑1制剂的使用痛点。ATTAIN‑1已经证实该药物在无糖尿病肥胖人群中的减重效果，但针对肥胖合并2型糖尿病人群，72周长期的减重、降糖、代谢综合获益的Ⅲ期随机对照证据仍然缺失，也缺少对血压、血脂、炎症标志物等心血管代谢危险因素的完整评价。
2025年，The Lancet发表了一篇题为“Orforglipron, an oral small‑molecule GLP‑1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN‑2): a phase 3, double‑blind, randomised, multicentre, placebo‑controlled trial”的文章，该ATTAIN‑2研究填补了这一人群的证据缺口，同时兼顾减重、血糖、多重心血管代谢指标，为小分子口服GLP‑1制剂的临床应用提供高质量Ⅲ期循证依据。
多剂量梯度评估
口服小分子GLP‑1疗效与安全
本研究是一项多国家多中心、Ⅲ期、双盲、随机、平行组、安慰剂对照临床试验，旨在评估生活方式干预基础上，不同剂量每日口服orforglipron，用于BMI≥27kg/m²的肥胖合并2型糖尿病成人减重治疗的疗效、糖代谢改善及整体安全性。试验在10个国家共计136个中心开展。
入组受试者为≥18岁，BMI≥27kg/m²，HbA₁c 7‑10%，既往90天糖尿病治疗稳定;排除其他类型糖尿病、严重肾功能受损、近半年严重低血糖等人群。受试者按照1:1:1:2随机分组，分别接受orforglipron 6mg、12mg、36mg或者匹配安慰剂;采用逐步滴定给药，全部受试者同步实施标准化生活方式干预。
主要终点：自基线至72周体重平均百分比变化，采用治疗方案估计值作为主要分析，疗效估计值作为支持性分析;关键次要终点包含不同阈值减重受试者占比、糖化血红蛋白、腰围、空腹血糖、血压血脂;次要终点还包含患者报告结局;安全性终点收集全部治疗突发不良事件、严重不良事件、死亡、胰腺炎、MACE等，设置独立外部裁决委员会裁决重点不良事件。
多剂量梯度实现剂量依赖性减重，
同步改善血糖与多重心血管代谢指标
本研究一共筛选2859例受试者，最终1613例完成随机分组，orforglipron 6mg组329例、12mg组332例、36mg组322例、安慰剂组630例，89.5%受试者完整完成72周研究。受试者基线平均体重101.4kg，BMI 35.6kg/m²，基线HbA₁c 8.05%，糖尿病中位病程6.9年，合并高血压、血脂异常比例高，人群具备真实世界代表性。
基于治疗方案估计值的主要终点结果显示，72周时，orforglipron 6mg、12mg、36mg组体重平均百分比变化分别为‑5.1%、‑7.0%、‑9.6%，安慰剂组‑2.5%;相较于安慰剂，三组估计治疗差异分别为‑2.7%、‑4.5%、‑7.1%，全部对比均P<0.0001，呈现明显剂量‑效应关系。在高剂量36mg组，45.6%受试者实现减重≥10%，26.0%受试者实现减重≥15%。
图1 72周体重相对基线的百分比变化(治疗方案估计集)
糖代谢方面，同样观察到剂量依赖性获益，orforglipron三组HbA₁c分别下降‑1.22%、‑1.50%、‑1.66%，安慰剂组‑0.47%;36mg剂量下75.5%受试者实现HbA₁c<7%，66.6%受试者达到HbA₁c≤6.5%。除体重与糖化之外，药物同时带来腰围、收缩压、非HDL‑C、甘油三酯、高敏C反应蛋白的统计学改善。
图2 Orforglipron对糖化血红蛋白的影响
安全性层面，最常见不良事件为轻‑中度胃肠道反应，多集中在剂量爬坡阶段;因不良事件停药率orforglipron各组6.1%‑9.9%，安慰剂4.1%;研究期间总计报告10例死亡，6例来自orforglipron各组，研究者判断绝大多数死亡与试验药物无关;经裁决确认胰腺炎一共3例，药物组1例、安慰剂2例;没有观察到甲状腺髓样癌病例。
总结
ATTAIN‑2是一项样本量大、覆盖多国人群的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照试验，评估无需饮食饮水限制的小分子口服GLP‑1受体激动剂orforglipron，在肥胖合并2型糖尿病人群72周的减重、降糖以及代谢相关指标。研究证实，在生活方式干预之上，6mg、12mg、36mg三个剂量orforglipron均可较安慰剂显著减轻体重，呈现明确剂量‑效应关系，同时同步改善糖化血红蛋白、腰围、血压、血脂、炎症标志物多重心血管代谢指标;不良事件谱与GLP‑1类药物整体类别保持一致，胃肠道反应是最主要的治疗相关不良反应。
该研究独特价值在于，为非肽类小分子口服GLP‑1制剂提供肥胖合并2型糖尿病人群高质量Ⅲ期证据;区别于多肽口服司美格鲁肽，该分子不受进食饮水限制，有望改善口服GLP‑1的现实使用障碍。
研究同样存在局限：缺少与已上市减重降糖药物直接头对头对比;未评估体成分变化;无法区分生活方式与药物各自贡献;72周随访尚不能回答长期体重维持、硬终点心血管结局问题。现阶段该药物心血管结局试验数据仍然空缺，临床还不能直接外推其MACE保护作用，未来还需要更长周期的随访以及真实世界研究进一步验证其长期表现。
参考文献
HORN DB, RYAN DH, KIS SG, et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2026 Dec 20;406(10522):2927-2944. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02165-8.
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(文章中部分图片由AI生成)
导语：同样是GLP‑1受体激动剂，口服小分子制剂能否兼顾减重降糖，又摆脱严格的服药饮食限制?注射剂型存在依从性短板，现有多肽口服制剂服用条件苛刻。这项Ⅲ期临床试验带来新的循证线索，探索不受进食约束的口服GLP‑1，为肥胖合并2型糖尿病人群拓展治疗选择。
注射类GLP‑1疗效确切，
便捷口服小分子制剂证据仍然有限
肥胖合并2型糖尿病是临床十分常见的共病状态，减重与降糖同步干预可以改善患者多重代谢危险因素，降低远期并发症风险。目前已经获批用于减重的GLP‑1类药物大多为注射制剂，存在注射恐惧、储存运输限制等现实使用障碍;现有的多肽类口服司美格鲁肽，服药时存在严格空腹、饮水限制，一定程度影响患者依从性。
Orforglipron属于非肽类小分子GLP‑1受体激动剂，生物利用度更高，服用不受食物、饮水条件约束，有望解决现有口服GLP‑1制剂的使用痛点。ATTAIN‑1已经证实该药物在无糖尿病肥胖人群中的减重效果，但针对肥胖合并2型糖尿病人群，72周长期的减重、降糖、代谢综合获益的Ⅲ期随机对照证据仍然缺失，也缺少对血压、血脂、炎症标志物等心血管代谢危险因素的完整评价。
2025年，The Lancet发表了一篇题为“Orforglipron, an oral small‑molecule GLP‑1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN‑2): a phase 3, double‑blind, randomised, multicentre, placebo‑controlled trial”的文章，该ATTAIN‑2研究填补了这一人群的证据缺口，同时兼顾减重、血糖、多重心血管代谢指标，为小分子口服GLP‑1制剂的临床应用提供高质量Ⅲ期循证依据。
多剂量梯度评估
口服小分子GLP‑1疗效与安全
本研究是一项多国家多中心、Ⅲ期、双盲、随机、平行组、安慰剂对照临床试验，旨在评估生活方式干预基础上，不同剂量每日口服orforglipron，用于BMI≥27kg/m²的肥胖合并2型糖尿病成人减重治疗的疗效、糖代谢改善及整体安全性。试验在10个国家共计136个中心开展。
入组受试者为≥18岁，BMI≥27kg/m²，HbA₁c 7‑10%，既往90天糖尿病治疗稳定;排除其他类型糖尿病、严重肾功能受损、近半年严重低血糖等人群。受试者按照1:1:1:2随机分组，分别接受orforglipron 6mg、12mg、36mg或者匹配安慰剂;采用逐步滴定给药，全部受试者同步实施标准化生活方式干预。
主要终点：自基线至72周体重平均百分比变化，采用治疗方案估计值作为主要分析，疗效估计值作为支持性分析;关键次要终点包含不同阈值减重受试者占比、糖化血红蛋白、腰围、空腹血糖、血压血脂;次要终点还包含患者报告结局;安全性终点收集全部治疗突发不良事件、严重不良事件、死亡、胰腺炎、MACE等，设置独立外部裁决委员会裁决重点不良事件。
多剂量梯度实现剂量依赖性减重，
同步改善血糖与多重心血管代谢指标
本研究一共筛选2859例受试者，最终1613例完成随机分组，orforglipron 6mg组329例、12mg组332例、36mg组322例、安慰剂组630例，89.5%受试者完整完成72周研究。受试者基线平均体重101.4kg，BMI 35.6kg/m²，基线HbA₁c 8.05%，糖尿病中位病程6.9年，合并高血压、血脂异常比例高，人群具备真实世界代表性。
基于治疗方案估计值的主要终点结果显示，72周时，orforglipron 6mg、12mg、36mg组体重平均百分比变化分别为‑5.1%、‑7.0%、‑9.6%，安慰剂组‑2.5%;相较于安慰剂，三组估计治疗差异分别为‑2.7%、‑4.5%、‑7.1%，全部对比均P<0.0001，呈现明显剂量‑效应关系。在高剂量36mg组，45.6%受试者实现减重≥10%，26.0%受试者实现减重≥15%。
图1 72周体重相对基线的百分比变化(治疗方案估计集)
糖代谢方面，同样观察到剂量依赖性获益，orforglipron三组HbA₁c分别下降‑1.22%、‑1.50%、‑1.66%，安慰剂组‑0.47%;36mg剂量下75.5%受试者实现HbA₁c<7%，66.6%受试者达到HbA₁c≤6.5%。除体重与糖化之外，药物同时带来腰围、收缩压、非HDL‑C、甘油三酯、高敏C反应蛋白的统计学改善。
图2 Orforglipron对糖化血红蛋白的影响
安全性层面，最常见不良事件为轻‑中度胃肠道反应，多集中在剂量爬坡阶段;因不良事件停药率orforglipron各组6.1%‑9.9%，安慰剂4.1%;研究期间总计报告10例死亡，6例来自orforglipron各组，研究者判断绝大多数死亡与试验药物无关;经裁决确认胰腺炎一共3例，药物组1例、安慰剂2例;没有观察到甲状腺髓样癌病例。
总结
ATTAIN‑2是一项样本量大、覆盖多国人群的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照试验，评估无需饮食饮水限制的小分子口服GLP‑1受体激动剂orforglipron，在肥胖合并2型糖尿病人群72周的减重、降糖以及代谢相关指标。研究证实，在生活方式干预之上，6mg、12mg、36mg三个剂量orforglipron均可较安慰剂显著减轻体重，呈现明确剂量‑效应关系，同时同步改善糖化血红蛋白、腰围、血压、血脂、炎症标志物多重心血管代谢指标;不良事件谱与GLP‑1类药物整体类别保持一致，胃肠道反应是最主要的治疗相关不良反应。
该研究独特价值在于，为非肽类小分子口服GLP‑1制剂提供肥胖合并2型糖尿病人群高质量Ⅲ期证据;区别于多肽口服司美格鲁肽，该分子不受进食饮水限制，有望改善口服GLP‑1的现实使用障碍。
研究同样存在局限：缺少与已上市减重降糖药物直接头对头对比;未评估体成分变化;无法区分生活方式与药物各自贡献;72周随访尚不能回答长期体重维持、硬终点心血管结局问题。现阶段该药物心血管结局试验数据仍然空缺，临床还不能直接外推其MACE保护作用，未来还需要更长周期的随访以及真实世界研究进一步验证其长期表现。
参考文献
HORN DB, RYAN DH, KIS SG, et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2026 Dec 20;406(10522):2927-2944. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02165-8.
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作者提示：健康医疗分享，仅供参考
(文章中部分图片由AI生成)
