研究背景
克罗恩病是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，患者生活质量受到严重影响。糖皮质激素虽广泛用于诱导缓解，但长期使用不良反应多，且现有治疗多针对宿主免疫通路，未能纠正肠道菌群失调这一核心病理特征。普拉梭菌减少是克罗恩病菌群失调最一致的标志，其低丰度与疾病复发、术后复发及治疗应答不良密切相关。
2026年4月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“Faecalibacterium prausnitzii EXL01 for the Maintenance of Steroid-induced Clinical Response or Remission in Patients with Crohn's Disease: a first in human trial”的文章，报道了单一菌株活体生物治疗药物EXL01在克罗恩病患者中的安全性与概念验证数据，为微生物组靶向治疗开辟了新路径。
研究方法
本研究是一项Ⅰ期、两部分设计、多中心、随机、平行组、安慰剂对照、部分双盲的首次人体试验，旨在评估口服EXL01在轻中度CD患者中维持激素诱导的临床应答或缓解的安全性与靶点结合情况。研究原计划Part A为开放标签安全性评估，Part B为随机双盲对照研究，但因Part A招募率低而提前终止，Part B未启动。Part A共纳入8例成人CD患者(CDAI 180～350分，伴回肠受累)，均接受激素诱导治疗，达到临床应答(CDAI下降≥70分)或缓解(CDAI<150分)后进入维持期，接受EXL01(10¹⁰总细胞数/天)口服每日一次，同时激素在6周内逐步减量，最长治疗24周。主要终点为安全性，次要终点包括临床、内镜、组织学、微生物组及细胞因子等评估指标。
研究结果
EXL01在多种结肠炎动物模型中展现显著保护作用
在啮齿类动物结肠炎模型中，EXL01显示出明确的抗炎效应。在TNBS诱导的大鼠结肠炎模型中，EXL01呈剂量依赖性降低Wallace评分(P=0.001)和Ameho评分(P=0.0003)，并减少结肠髓过氧化物酶(MPO)水平(P=0.02)，高剂量组效果与5-氨基水杨酸相当。在DNBS诱导的小鼠急性结肠炎模型中，EXL01显著降低Wallace评分(P=0.007)和组织学评分(P=0.005);在DNBS恢复期模型中，EXL01改善体重恢复(P=0.02)，降低Wallace评分(P=0.02)和组织学评分(P=0.01)。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，EXL01改善疾病活动指数曲线(P=0.04)，减轻结肠缩短(P=0.02)，疗效与环孢素相当。这些结果为后续人体试验奠定了坚实的临床前基础，提示EXL01具有跨模型的广谱抗炎活性。
EXL01口服给药安全性和耐受性良好
8例患者中有4例报告了12例TEAEs，其中11例为轻中度，仅1例3级非严重事件(全血细胞减少)，发生于有血液病史的患者。无EXL01相关TEAEs，无因不良事件退出者，无死亡。不良事件类型与激素已知安全性特征一致，未出现新的安全性信号。6例(75.0%)患者完成24周治疗，2例(25.0%)因旧病复发退出。激素诱导期结束时，所有患者CDAI显著下降(P=0.002)，中位激素使用时长49.5天，中位EXL01治疗时长166.5天，依从性≥80%(表1、表2)。这些结果首次在人体中证实了口服普拉梭菌制剂的长期安全性，为活体生物治疗药物的临床开发提供了关键安全性数据。
表1MAINTAIN试验的基线人口学特征及治疗具体情况
表2所有接受治疗受试者的TEAEs汇总
临床疾病活动度维持稳定，但内镜愈合未实现
维持期内，CDAI、生活质量评分(IBDQ、PRO2、SF-36)及炎症指标(钙卫蛋白、C反应蛋白、血小板)均无显著变化，提示疾病活动度整体维持稳定。然而，SES-CD评分在24周时无显著变化，未观察到内镜应答或黏膜愈合。
EXL01可在肠道内存活，但整体菌群结构保持稳定
通过菌株特异性ddPCR检测，EXL01在粪便样本中的检出率最高达42.8%(W12时3/7例阳性)，证实了该菌株在人体肠道内的存活与通过。然而，整体菌群组成和多样性在粪便和黏膜活检样本中均保持稳定，普拉梭菌物种相对丰度无显著变化。黏膜相关菌群中仅观察到活泼瘤胃球菌组丰度显著下降(LMM，系数=-2.7，BH校正后P=0.016)。
回肠基因表达显著调节
转录组学分析显示，EXL01治疗后回肠基因表达出现显著调控，差异表达基因数量达237个(BH校正后P<0.2)，远高于结肠(55个)和直肠(50个)。GSEA分析显示，回肠中能量代谢通路上调最为显著，包括氧化磷酸化(117个基因，BH校正后P=1.32×10⁻¹⁰，NES=2.54)和磷酸戊糖途径(22个基因，BH校正后P=0.014，NES=1.93)。免疫相关通路同样出现调节，包括肠道IgA产生免疫网络上调(40个基因，BH校正后P=0.10，NES=1.55)及细胞因子-细胞因子受体相互作用(184个基因，BH校正后P=2.75×10⁻⁵，NES=1.55)。这些发现与既往体外研究证实EXL01可重编程人单核细胞能量代谢的结果一致，并首次在人体中证实普拉梭菌可调节肠道局部免疫反应。
复发患者基线炎症水平高
对2例复发患者的分析发现，其筛选期及激素诱导后的全身炎症水平显著高于维持缓解者，C反应蛋白(11.0 vs 5.2 mg/L)和血小板(472 vs 232×10⁹/L)约为缓解者的2倍，且肠道黏膜炎症相关通路激活程度更高，包括“炎症反应”通路(NES=3.01)和“TNFα信号经NF-κB通路”(NES=2.75)。
总结
本研究首次证实口服普拉梭菌EXL01在克罗恩病患者中安全可行，未出现治疗相关不良事件。尽管菌群组成未发生显著改变，但回肠转录组分析显示能量代谢通路与免疫相关基因表达明显调节，提示其通过直接作用于宿主细胞发挥生物学效应。与既往粪菌移植研究不同，EXL01作为单一菌株制剂展现了精准微生物组干预的潜力，确立了其作为首创性活体生物治疗药物的临床概念验证。目前Ⅱ期随机对照试验已启动，评估其预防术后内镜复发的疗效，未来有望为克罗恩病患者提供一种全新的维持缓解策略。
参考文献
GUARINO-VIGNON P, LOUIS E, PHAM H P, et al. Faecalibacterium prausnitzii EXL01 for the maintenance of steroid-induced clinical response or remission in patients with crohn's disease: a first in human trial[J]. Nat Commun, 2026; 17(1): 5823. DOI: 10.1038/s41467-026-72375-y.
研究背景
克罗恩病是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，患者生活质量受到严重影响。糖皮质激素虽广泛用于诱导缓解，但长期使用不良反应多，且现有治疗多针对宿主免疫通路，未能纠正肠道菌群失调这一核心病理特征。普拉梭菌减少是克罗恩病菌群失调最一致的标志，其低丰度与疾病复发、术后复发及治疗应答不良密切相关。
2026年4月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“Faecalibacterium prausnitzii EXL01 for the Maintenance of Steroid-induced Clinical Response or Remission in Patients with Crohn's Disease: a first in human trial”的文章，报道了单一菌株活体生物治疗药物EXL01在克罗恩病患者中的安全性与概念验证数据，为微生物组靶向治疗开辟了新路径。
研究方法
本研究是一项Ⅰ期、两部分设计、多中心、随机、平行组、安慰剂对照、部分双盲的首次人体试验，旨在评估口服EXL01在轻中度CD患者中维持激素诱导的临床应答或缓解的安全性与靶点结合情况。研究原计划Part A为开放标签安全性评估，Part B为随机双盲对照研究，但因Part A招募率低而提前终止，Part B未启动。Part A共纳入8例成人CD患者(CDAI 180～350分，伴回肠受累)，均接受激素诱导治疗，达到临床应答(CDAI下降≥70分)或缓解(CDAI<150分)后进入维持期，接受EXL01(10¹⁰总细胞数/天)口服每日一次，同时激素在6周内逐步减量，最长治疗24周。主要终点为安全性，次要终点包括临床、内镜、组织学、微生物组及细胞因子等评估指标。
研究结果
EXL01在多种结肠炎动物模型中展现显著保护作用
在啮齿类动物结肠炎模型中，EXL01显示出明确的抗炎效应。在TNBS诱导的大鼠结肠炎模型中，EXL01呈剂量依赖性降低Wallace评分(P=0.001)和Ameho评分(P=0.0003)，并减少结肠髓过氧化物酶(MPO)水平(P=0.02)，高剂量组效果与5-氨基水杨酸相当。在DNBS诱导的小鼠急性结肠炎模型中，EXL01显著降低Wallace评分(P=0.007)和组织学评分(P=0.005);在DNBS恢复期模型中，EXL01改善体重恢复(P=0.02)，降低Wallace评分(P=0.02)和组织学评分(P=0.01)。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，EXL01改善疾病活动指数曲线(P=0.04)，减轻结肠缩短(P=0.02)，疗效与环孢素相当。这些结果为后续人体试验奠定了坚实的临床前基础，提示EXL01具有跨模型的广谱抗炎活性。
EXL01口服给药安全性和耐受性良好
8例患者中有4例报告了12例TEAEs，其中11例为轻中度，仅1例3级非严重事件(全血细胞减少)，发生于有血液病史的患者。无EXL01相关TEAEs，无因不良事件退出者，无死亡。不良事件类型与激素已知安全性特征一致，未出现新的安全性信号。6例(75.0%)患者完成24周治疗，2例(25.0%)因旧病复发退出。激素诱导期结束时，所有患者CDAI显著下降(P=0.002)，中位激素使用时长49.5天，中位EXL01治疗时长166.5天，依从性≥80%(表1、表2)。这些结果首次在人体中证实了口服普拉梭菌制剂的长期安全性，为活体生物治疗药物的临床开发提供了关键安全性数据。
表1MAINTAIN试验的基线人口学特征及治疗具体情况
表2所有接受治疗受试者的TEAEs汇总
临床疾病活动度维持稳定，但内镜愈合未实现
维持期内，CDAI、生活质量评分(IBDQ、PRO2、SF-36)及炎症指标(钙卫蛋白、C反应蛋白、血小板)均无显著变化，提示疾病活动度整体维持稳定。然而，SES-CD评分在24周时无显著变化，未观察到内镜应答或黏膜愈合。
EXL01可在肠道内存活，但整体菌群结构保持稳定
通过菌株特异性ddPCR检测，EXL01在粪便样本中的检出率最高达42.8%(W12时3/7例阳性)，证实了该菌株在人体肠道内的存活与通过。然而，整体菌群组成和多样性在粪便和黏膜活检样本中均保持稳定，普拉梭菌物种相对丰度无显著变化。黏膜相关菌群中仅观察到活泼瘤胃球菌组丰度显著下降(LMM，系数=-2.7，BH校正后P=0.016)。
回肠基因表达显著调节
转录组学分析显示，EXL01治疗后回肠基因表达出现显著调控，差异表达基因数量达237个(BH校正后P<0.2)，远高于结肠(55个)和直肠(50个)。GSEA分析显示，回肠中能量代谢通路上调最为显著，包括氧化磷酸化(117个基因，BH校正后P=1.32×10⁻¹⁰，NES=2.54)和磷酸戊糖途径(22个基因，BH校正后P=0.014，NES=1.93)。免疫相关通路同样出现调节，包括肠道IgA产生免疫网络上调(40个基因，BH校正后P=0.10，NES=1.55)及细胞因子-细胞因子受体相互作用(184个基因，BH校正后P=2.75×10⁻⁵，NES=1.55)。这些发现与既往体外研究证实EXL01可重编程人单核细胞能量代谢的结果一致，并首次在人体中证实普拉梭菌可调节肠道局部免疫反应。
复发患者基线炎症水平高
对2例复发患者的分析发现，其筛选期及激素诱导后的全身炎症水平显著高于维持缓解者，C反应蛋白(11.0 vs 5.2 mg/L)和血小板(472 vs 232×10⁹/L)约为缓解者的2倍，且肠道黏膜炎症相关通路激活程度更高，包括“炎症反应”通路(NES=3.01)和“TNFα信号经NF-κB通路”(NES=2.75)。
总结
本研究首次证实口服普拉梭菌EXL01在克罗恩病患者中安全可行，未出现治疗相关不良事件。尽管菌群组成未发生显著改变，但回肠转录组分析显示能量代谢通路与免疫相关基因表达明显调节，提示其通过直接作用于宿主细胞发挥生物学效应。与既往粪菌移植研究不同，EXL01作为单一菌株制剂展现了精准微生物组干预的潜力，确立了其作为首创性活体生物治疗药物的临床概念验证。目前Ⅱ期随机对照试验已启动，评估其预防术后内镜复发的疗效，未来有望为克罗恩病患者提供一种全新的维持缓解策略。
参考文献
GUARINO-VIGNON P, LOUIS E, PHAM H P, et al. Faecalibacterium prausnitzii EXL01 for the maintenance of steroid-induced clinical response or remission in patients with crohn's disease: a first in human trial[J]. Nat Commun, 2026; 17(1): 5823. DOI: 10.1038/s41467-026-72375-y.
