研究背景
克罗恩病是一种慢性、致残性肠道炎症性疾病，目前尚无根治手段。过去二十年间，西方国家患病率急剧上升，新兴工业化国家发病率亦快速攀升，疾病负担日益沉重。一级亲属是公认的高危人群，患病风险约为普通人群的7倍，其中兄弟姐妹发病风险最高，但驱动这一聚集现象的机制尚不明确。
肠道菌群在消化疾病病理生理中发挥核心作用。既往研究显示，兄弟姐妹间肠道菌群组成与功能的相似度高于亲子对或配偶，菌株共享率在所有一级亲属及伴侣中最高。这提示，患者健康兄弟姐妹的菌群相似性可能介导了疾病易感性的聚集。鉴于肠道菌群在儿童期具有更强的可塑性，童年期暴露于患病兄弟姐妹可能通过塑造菌群而增加疾病易感性。
2026年8月，Gut在线发表了一篇题为“Childhood Exposure to a Sibling with Crohn's Disease Alters Gut Microbiome and Crohn's Disease Susceptibility”的文章，系统论证了童年期暴露于患病兄弟姐妹是克罗恩病发病的独立危险因素，且该效应可能由肠道菌群介导，为疾病的精准预防与早期拦截提供了全新框架。
研究方法
本研究是一项前瞻性多中心队列研究，旨在探讨童年期暴露于患病兄弟姐妹与克罗恩病发病的关联及其肠道菌群机制。研究纳入3126名患者的健康兄弟姐妹，其中2265名为童年暴露(<18岁)，861名为成年暴露(≥18岁)，同时利用韩国全国医保数据库10085名兄弟姐妹进行外部验证;通过16S rRNA测序分析肠道菌群，采用Cox比例风险模型评估风险，中介分析评估菌群的中介效应;进一步将童年暴露(n=4)与成年暴露(n=4)供体的粪菌移植至无菌小鼠，构建T细胞转移结肠炎模型评估体内致炎效应;最后整合粪钙卫蛋白与菌群肠型建立风险分层模型并在内部验证。
研究结果
▌童年期暴露使克罗恩病发病风险升高4倍，且独立于遗传背景
在GEM队列中，校正性别、种族、招募国家及父母患病状态后，童年暴露组克罗恩病发病风险为成年暴露组的4倍(aHR4.00, 95%CI1.83–8.75,P=5.3×10⁻⁴)。排除双胞胎、限定单纯克罗恩病家庭、进一步校正多基因风险评分及先证者诊断年龄后，关联依然稳健，提示非遗传因素在童年暴露风险中起主要作用。该关联在韩国全国数据库中得到外部验证(aHR2.54, 95%CI1.70–3.81,P=6.0×10⁻⁶，图1)。探索性分析显示，暴露时长与兄弟姐妹年龄差均与发病风险无关，暴露年龄而非暴露剂量是塑造疾病易感性的关键。
注：(a, c)GEM队列(a)和韩国NHIS数据库(c)中童年暴露(蓝)与成年暴露(橙)组的累积无发病概率;(b, d)森林图展示两队列中童年暴露的发病风险。
图1 童年期暴露与克罗恩病发病风险的关联
▌童年期暴露重塑肠道菌群并损伤肠屏障
童年暴露组尿乳果糖/甘露醇比值显著高于成年暴露组(中位数1.93×10⁻²vs 1.63×10⁻², WilcoxonP=1.8×10⁻¹⁴)，肠屏障功能障碍比例更高(17.4% vs 10.3%,P=4.12×10⁻⁵)。菌群分析显示，童年暴露是解释菌群β多样性差异的最大因素(PERMANOVAR²=3.01×10⁻³,P=0.001)，超过人口学因素、肠道炎症及肠屏障功能。基于Bray-Curtis距离的冗余分析显示，童年暴露与肠屏障功能障碍沿第一主轴分离，亚临床肠道炎症沿第二主轴分离，提示两种独立的菌群特征。MaAsLin3分析鉴定出32个与童年暴露显著相关的菌属，其中Lachnospira(β=−0.51,q=3.84×10⁻⁶)、Roseburia(β=−0.42,q=1.02×10⁻⁵)、Lachnoclostridium(β=−0.43,q=4.73×10⁻⁷)及Colidextribacter(β=−0.32,q=2.3×10⁻⁴)等产短链脂肪酸菌属显著降低。网络分析显示最大功能簇以毛螺菌科为主，Lachnospira具有最高网络连接度。
▌关键菌属部分中介疾病风险，实现从关联到机制的跨越
中介分析显示，Lachnospira、Roseburia、Colidextribacter对“童年暴露-克罗恩病发病”关联具有显著部分中介效应，中介比例分别为8.92%(P=0.002)、7.34%(P=0.002)、11.56%(P=0.004);肠屏障功能障碍中介比例较小(2.74%,P=0.006)。公共数据集分析显示，Lachnospira与Roseburia在儿童期兄弟姐妹对中的相关性显著强于成年期(Lachnospira：r=0.34 vs 0.27;Roseburia：r=0.33 vs 0.19)，且在已确诊患者中两种菌属均显著低于健康对照(16S rRNA测序P=4.19×10⁻²⁵及P=5.62×10⁻¹¹;宏基因组测序P=1.29×10⁻²⁴及P=1.29×10⁻³⁴)。
▌童年暴露相关菌群具有功能致炎效应
无菌小鼠T细胞转移模型中，移植童年暴露供体菌群的小鼠体重下降更显著(第5周：93.8% vs 109%,P=2.39×10⁻⁵)，粪脂钙素水平更高(第5周P=0.023)，结肠组织IL-22 mRNA表达显著上调(P=0.040)，而组织学评分无显著差异(图2)。IL-22此前被证实通过激活内质网应激通路加剧结肠炎。
注：(a)实验流程;(b)T细胞转移后小鼠体重变化百分比;(c)第3、4、5周粪LCN2水平(log10转换);(d)回肠和结肠组织学评分;(e)回肠和结肠细胞因子mRNA水平。
图2 童年暴露相关菌群对结肠炎的影响
▌基于粪钙卫蛋白与菌群肠型的风险分层模型精准识别高危个体
基于Jensen-Shannon(詹森-香农)距离的分区中心点聚类鉴定出三种肠型：Bacteroides型、Blautia型、Prevotella型。Bacteroides型以Faecalibacterium高丰度为特征(η²=0.161,FDRP=1.1×10⁻⁴⁵)，该菌属具有抗炎特性且在患者中常大量减少;Blautia型与Prevotella型Lachnospira和Roseburia水平较低。单独亚临床肠道炎症(粪钙卫蛋白>100μg/g)的10年累积发病率为12.9%，不足以可靠识别高危个体;肠型分层可进一步区分该亚组风险(log-rankP=0.011)。两步分层策略显示，粪钙卫蛋白升高且为Blautia/Prevotella肠型者风险最高，与无炎症者相比，发现队列aHR达14.30(95%CI5.89–34.75,P=4.29×10⁻⁹)，内部验证队列HR为9.25(95%CI2.98–28.73,P=1.21×10⁻⁴)。该高危亚组10年累积发病率达22.5%(发现队列)与19.8%(验证队列)，模型10年区分度C-index分别为0.781与0.697，决策曲线分析显示在2%–18%阈值概率下具有正向净获益。
总结
本研究首次证实童年期暴露于克罗恩病兄弟姐妹是疾病发病的独立危险因素，风险较成年暴露升高4倍，且该效应独立于遗传背景;进一步通过中介分析与无菌小鼠模型揭示，Lachnospira、Roseburia等关键菌属的减少部分介导了这一风险，并证实童年暴露相关菌群具有功能致炎效应，实现了从流行病学关联到机制验证的闭环。
在此基础上，研究团队建立了基于粪钙卫蛋白与菌群肠型的两步风险分层模型，使高危亚组10年累积发病率达20%以上，模型区分度良好且具有正向临床净获益。该工具直接回应了高危人群绝对发病率低、预防试验设计困难的领域痛点，将疾病防控窗口前移至症状出现前，为克罗恩病的早期筛查、精准预防及未来靶向菌群干预奠定了坚实基础。
参考文献
CHEN R, KIM H J, BUSHRA M, et al. Childhood exposure to a sibling with Crohn's disease alters gut microbiome and Crohn's disease susceptibility[J]. Gut, 2026: gutjnl-2026-339257. DOI: 10.1136/gutjnl-2026-339257.
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编辑：薄荷
审核：梨九
排版：蓝桉
封面图源：由AI生成
研究背景
克罗恩病是一种慢性、致残性肠道炎症性疾病，目前尚无根治手段。过去二十年间，西方国家患病率急剧上升，新兴工业化国家发病率亦快速攀升，疾病负担日益沉重。一级亲属是公认的高危人群，患病风险约为普通人群的7倍，其中兄弟姐妹发病风险最高，但驱动这一聚集现象的机制尚不明确。
肠道菌群在消化疾病病理生理中发挥核心作用。既往研究显示，兄弟姐妹间肠道菌群组成与功能的相似度高于亲子对或配偶，菌株共享率在所有一级亲属及伴侣中最高。这提示，患者健康兄弟姐妹的菌群相似性可能介导了疾病易感性的聚集。鉴于肠道菌群在儿童期具有更强的可塑性，童年期暴露于患病兄弟姐妹可能通过塑造菌群而增加疾病易感性。
2026年8月，Gut在线发表了一篇题为“Childhood Exposure to a Sibling with Crohn's Disease Alters Gut Microbiome and Crohn's Disease Susceptibility”的文章，系统论证了童年期暴露于患病兄弟姐妹是克罗恩病发病的独立危险因素，且该效应可能由肠道菌群介导，为疾病的精准预防与早期拦截提供了全新框架。
研究方法
本研究是一项前瞻性多中心队列研究，旨在探讨童年期暴露于患病兄弟姐妹与克罗恩病发病的关联及其肠道菌群机制。研究纳入3126名患者的健康兄弟姐妹，其中2265名为童年暴露(<18岁)，861名为成年暴露(≥18岁)，同时利用韩国全国医保数据库10085名兄弟姐妹进行外部验证;通过16S rRNA测序分析肠道菌群，采用Cox比例风险模型评估风险，中介分析评估菌群的中介效应;进一步将童年暴露(n=4)与成年暴露(n=4)供体的粪菌移植至无菌小鼠，构建T细胞转移结肠炎模型评估体内致炎效应;最后整合粪钙卫蛋白与菌群肠型建立风险分层模型并在内部验证。
研究结果
▌童年期暴露使克罗恩病发病风险升高4倍，且独立于遗传背景
在GEM队列中，校正性别、种族、招募国家及父母患病状态后，童年暴露组克罗恩病发病风险为成年暴露组的4倍(aHR4.00, 95%CI1.83–8.75,P=5.3×10⁻⁴)。排除双胞胎、限定单纯克罗恩病家庭、进一步校正多基因风险评分及先证者诊断年龄后，关联依然稳健，提示非遗传因素在童年暴露风险中起主要作用。该关联在韩国全国数据库中得到外部验证(aHR2.54, 95%CI1.70–3.81,P=6.0×10⁻⁶，图1)。探索性分析显示，暴露时长与兄弟姐妹年龄差均与发病风险无关，暴露年龄而非暴露剂量是塑造疾病易感性的关键。
注：(a, c)GEM队列(a)和韩国NHIS数据库(c)中童年暴露(蓝)与成年暴露(橙)组的累积无发病概率;(b, d)森林图展示两队列中童年暴露的发病风险。
图1 童年期暴露与克罗恩病发病风险的关联
▌童年期暴露重塑肠道菌群并损伤肠屏障
童年暴露组尿乳果糖/甘露醇比值显著高于成年暴露组(中位数1.93×10⁻²vs 1.63×10⁻², WilcoxonP=1.8×10⁻¹⁴)，肠屏障功能障碍比例更高(17.4% vs 10.3%,P=4.12×10⁻⁵)。菌群分析显示，童年暴露是解释菌群β多样性差异的最大因素(PERMANOVAR²=3.01×10⁻³,P=0.001)，超过人口学因素、肠道炎症及肠屏障功能。基于Bray-Curtis距离的冗余分析显示，童年暴露与肠屏障功能障碍沿第一主轴分离，亚临床肠道炎症沿第二主轴分离，提示两种独立的菌群特征。MaAsLin3分析鉴定出32个与童年暴露显著相关的菌属，其中Lachnospira(β=−0.51,q=3.84×10⁻⁶)、Roseburia(β=−0.42,q=1.02×10⁻⁵)、Lachnoclostridium(β=−0.43,q=4.73×10⁻⁷)及Colidextribacter(β=−0.32,q=2.3×10⁻⁴)等产短链脂肪酸菌属显著降低。网络分析显示最大功能簇以毛螺菌科为主，Lachnospira具有最高网络连接度。
▌关键菌属部分中介疾病风险，实现从关联到机制的跨越
中介分析显示，Lachnospira、Roseburia、Colidextribacter对“童年暴露-克罗恩病发病”关联具有显著部分中介效应，中介比例分别为8.92%(P=0.002)、7.34%(P=0.002)、11.56%(P=0.004);肠屏障功能障碍中介比例较小(2.74%,P=0.006)。公共数据集分析显示，Lachnospira与Roseburia在儿童期兄弟姐妹对中的相关性显著强于成年期(Lachnospira：r=0.34 vs 0.27;Roseburia：r=0.33 vs 0.19)，且在已确诊患者中两种菌属均显著低于健康对照(16S rRNA测序P=4.19×10⁻²⁵及P=5.62×10⁻¹¹;宏基因组测序P=1.29×10⁻²⁴及P=1.29×10⁻³⁴)。
▌童年暴露相关菌群具有功能致炎效应
无菌小鼠T细胞转移模型中，移植童年暴露供体菌群的小鼠体重下降更显著(第5周：93.8% vs 109%,P=2.39×10⁻⁵)，粪脂钙素水平更高(第5周P=0.023)，结肠组织IL-22 mRNA表达显著上调(P=0.040)，而组织学评分无显著差异(图2)。IL-22此前被证实通过激活内质网应激通路加剧结肠炎。
注：(a)实验流程;(b)T细胞转移后小鼠体重变化百分比;(c)第3、4、5周粪LCN2水平(log10转换);(d)回肠和结肠组织学评分;(e)回肠和结肠细胞因子mRNA水平。
图2 童年暴露相关菌群对结肠炎的影响
▌基于粪钙卫蛋白与菌群肠型的风险分层模型精准识别高危个体
基于Jensen-Shannon(詹森-香农)距离的分区中心点聚类鉴定出三种肠型：Bacteroides型、Blautia型、Prevotella型。Bacteroides型以Faecalibacterium高丰度为特征(η²=0.161,FDRP=1.1×10⁻⁴⁵)，该菌属具有抗炎特性且在患者中常大量减少;Blautia型与Prevotella型Lachnospira和Roseburia水平较低。单独亚临床肠道炎症(粪钙卫蛋白>100μg/g)的10年累积发病率为12.9%，不足以可靠识别高危个体;肠型分层可进一步区分该亚组风险(log-rankP=0.011)。两步分层策略显示，粪钙卫蛋白升高且为Blautia/Prevotella肠型者风险最高，与无炎症者相比，发现队列aHR达14.30(95%CI5.89–34.75,P=4.29×10⁻⁹)，内部验证队列HR为9.25(95%CI2.98–28.73,P=1.21×10⁻⁴)。该高危亚组10年累积发病率达22.5%(发现队列)与19.8%(验证队列)，模型10年区分度C-index分别为0.781与0.697，决策曲线分析显示在2%–18%阈值概率下具有正向净获益。
总结
本研究首次证实童年期暴露于克罗恩病兄弟姐妹是疾病发病的独立危险因素，风险较成年暴露升高4倍，且该效应独立于遗传背景;进一步通过中介分析与无菌小鼠模型揭示，Lachnospira、Roseburia等关键菌属的减少部分介导了这一风险，并证实童年暴露相关菌群具有功能致炎效应，实现了从流行病学关联到机制验证的闭环。
在此基础上，研究团队建立了基于粪钙卫蛋白与菌群肠型的两步风险分层模型，使高危亚组10年累积发病率达20%以上，模型区分度良好且具有正向临床净获益。该工具直接回应了高危人群绝对发病率低、预防试验设计困难的领域痛点，将疾病防控窗口前移至症状出现前，为克罗恩病的早期筛查、精准预防及未来靶向菌群干预奠定了坚实基础。
参考文献
CHEN R, KIM H J, BUSHRA M, et al. Childhood exposure to a sibling with Crohn's disease alters gut microbiome and Crohn's disease susceptibility[J]. Gut, 2026: gutjnl-2026-339257. DOI: 10.1136/gutjnl-2026-339257.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：薄荷
审核：梨九
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