研究背景
慢性炎症是恶性肿瘤的重要危险因素，这一临床关联已得到充分证实。溃疡性结肠炎患者的结直肠癌发病风险较普通人群升高2至5倍，且儿童期发病或全结肠炎患者的风险更高。然而，炎症究竟通过何种分子机制将“短暂”的组织损伤转化为“持久”的癌变易感性，长期以来缺乏系统性的机理解释。传统观点认为，炎症主要通过诱导DNA突变促进肿瘤发生，但越来越多的证据提示，表观基因组的动态重塑及其长期记忆可能在其中扮演更为关键的角色，细胞在应对环境挑战时开放新的染色质区域、招募转录因子并激活特定基因程序，这些表观遗传改变可在细胞分裂中持续传递，形成具有功能意义的“细胞记忆”。
2026年3月25日，Nature杂志在线发表了一篇题为“Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth”的文章，该研究在单细胞分辨率下系统阐明了结肠炎消退后结肠干细胞保留的表观遗传记忆特征，揭示了这种记忆如何通过克隆遗传和转录因子协同机制促进肿瘤生长，为理解“炎症-癌症”轴提供了全新的表观遗传学框架，并为炎症性肠病患者的癌症风险预警和干预策略开辟了潜在路径。
研究方法
本研究是一项动物实验结合单细胞多组学的转化医学研究，旨在阐明慢性结肠炎消退后结肠干细胞表观遗传记忆的分子特征、遗传规律及其促癌作用。研究采用低剂量葡聚糖硫酸钠诱导小鼠慢性结肠炎模型，设置对照组(n=9)、急性损伤组(n=4)、慢性损伤组(n=5)及恢复组(n=5)，并追踪至停药后102天。通过SHARE-seq同步检测52,540个单细胞的基因表达与染色质可及性，利用SHARE-TRACE技术整合克隆谱系追踪分析172个克隆;建立结肠炎来源与对照类器官系(各n=3)验证细胞自主记忆;在基因工程小鼠中诱导腺瘤评估炎症记忆对肿瘤生长的影响;采用AP-1抑制剂T-5224进行靶向干预;并对254个腺瘤开展空间转录组学分析。
研究结果
▌结肠炎记忆的核心特征：AP-1活性的累积性获得
研究首先证实，尽管结肠炎小鼠在停药后21天内恢复了体重、上皮结构和免疫浸润水平，但单细胞分析揭示了一个关键矛盾，转录组已基本恢复正常，而表观基因组却保留了深刻记忆。在52,540个单细胞中，急性损伤期干细胞上调了干扰素信号和免疫调节相关基因，慢性损伤期进一步激活了伤口愈合、细胞连接重建和细胞外基质重构相关基因，但超过97%的差异表达基因在恢复期回归基线。然而，染色质可及性分析显示，恢复组干细胞在表观基因组层面仍与对照组显著分离，提示分子记忆主要储存在表观遗传层面而非转录层面(图1)。
注：(d)各阶段基因表达变化;(e)各阶段基因表达变化;(f)各阶段基序可及性变化。
图1 单细胞染色质与转录组分析揭示结肠干细胞表观遗传记忆特征
通过算法对299个转录因子基序家族进行定量分析，研究者发现AP-1基序可及性呈现显著的累积性升高(FDR=1.3×10⁻⁵)，是恢复期变化最显著的转录因子基序。ETS家族也表现出可及性增加，而CTCF位点则显著丢失可及性(FDR=8.8×10⁻³)。尤为重要的是，AP-1记忆的持久性远超预期：FOS蛋白水平在慢性损伤期达到峰值，停药后21天内急剧下降;但AP-1基序的染色质可及性在恢复期早期达到最高值，并呈缓慢衰减趋势，在停药后102天仍可检测到显著信号，这相当于经历了数十代结肠上皮细胞更新周期。
研究还发现记忆具有显著的细胞异质性：约9.2%的恢复组干细胞表现出极高的AP-1基序可及性(评分>1.5)，而对照组仅为1.6%(P=4.7×10⁻⁴)。这些高AP-1细胞位于隐窝基底(CD44⁺)，FOS蛋白阳性率为16.4%，而对照组为0%(P=0.011)，提示存在“超级记忆”干细胞亚群。
▌记忆的细胞内在性与克隆遗传性
为验证记忆是否依赖于组织微环境，研究者从慢性结肠炎小鼠建立了类器官系。尽管初始形态与对照相似，但结肠炎来源类器官在培养34天后逐渐获得再生性和增生性形态，EdU掺入实验显示其增殖率显著升高(P=0.03)，证明记忆可在脱离炎症微环境后由干细胞自主维持。
通过SHARE-TRACE技术对172个克隆进行谱系追踪，研究者开发了基于置换检验的统计学方法评估克隆遗传性。结果显示，ETS和CTCF基序的记忆在体内存在但体外无克隆遗传性，提示其可能由细胞外机制传播;AP-1是唯一在体内和体外克隆谱系中均保持记忆的转录因子家族。结肠炎来源克隆的平均AP-1基序可及性显著高于对照(P=0.038)，且12.2%的结肠炎克隆表现出极高可及性，而对照克隆仅为2.7%，与体内分布高度一致。混合线性模型分析进一步证实，克隆身份解释了大部分观察到的表观遗传变异(图2)。
注：(b)类器官增殖率;(c)谱系追踪流程;(d)细胞聚类与分化标志;(e)代表性克隆分布。
图2 类器官验证细胞自主记忆及SHARE-TRACE克隆遗传性分析
▌AP-1记忆的生物学功能与分子协同机制
通过基因表达程序分析，研究者鉴定出与AP-1强相关的P20基因程序(Spearman ρ=0.52)，该程序包含Clu(伤口愈合)、Flnb和Macf1(细胞骨架重塑)、Cdh1和Itgb6(细胞连接重建)、Cd44和Sox4(干细胞增殖)等基因。急性AP-1抑制(T-5224，10μM，24小时)可优先阻断结肠炎类器官的增殖，但长期抑制后洗脱20天，类器官仍恢复增生性形态，表明AP-1是记忆表型的执行者而非维持者。
全基因组DNA甲基化测序揭示，结肠炎诱导的染色质可及性变化与DNA甲基化变化呈显著负相关(ρ=−0.51)，共鉴定出4,397个区域表现出可及性与甲基化的协同改变，包括P20基因Thbs1和Mecom。这提示DNA甲基化可能是记忆持久维持的分子基础之一。
为解析AP-1在干细胞中的特异性功能，研究者运用深度学习足迹分析技术，从1,838个基序中鉴定出AP-1/FOX复合基序为结肠炎记忆中最显著的协同结合模式。体外结合实验证实，FOXA1使AP-1结合DNA的能力增强3.2倍(P=7.14×10⁻¹¹)，FOXP1在复合基序存在时增强8.3倍(P=6.60×10⁻¹¹)，且在仅有AP-1基序时仍增强9.0倍(P=3.11×10⁻⁶)，提示FOXP1与AP-1的协同作用部分不依赖于DNA序列，而由蛋白-蛋白相互作用介导。结构预测进一步支持了FOS-JUN二聚体与FOXP1之间的直接相互作用。在人类炎症性肠病类器官中，AP-1新结合位点同样与FOX因子协同出现，表明该机制具有跨物种保守性。
▌炎症记忆对肿瘤发生的促进作用
研究者在结肠炎恢复小鼠和健康对照中诱导APC基因缺失以形成腺瘤。结果显示，结肠炎恢复组腺瘤肉眼体积更大，直径>1mm的肿瘤比例显著升高(P=0.042)。为排除肿瘤数量差异的混杂因素，研究者采用低剂量他莫昔芬稀疏诱导早期微肿瘤，于13–14天后评估发现，结肠炎恢复组单个微肿瘤面积中位数为5,111μm²，对照组为2,847μm²(P=1.79×10⁻⁵)，且8.7%的结肠炎肿瘤异常增大，对照组仅为2.5%。
分析显示，结肠炎相关腺瘤保留了与非肿瘤上皮相似的AP-1记忆特征，P20程序在腺瘤中显著上调(P=1.01×10⁻⁹)。空间转录组学分析254个独立腺瘤发现，8.8%的结肠炎相关腺瘤表现出极高的AP-1/P20基因表达，而对照组仅为1.7%;这些高AP-1肿瘤还额外上调了血小板衍生生长因子信号、增殖和血管生成相关程序。
关键的功能验证实验表明，在肿瘤诱导期间给予AP-1抑制剂T-5224(100 mg/kg，口服灌胃，每日1次，连续5天)，可使结肠炎恢复组肿瘤中位面积降低近40%(相对大小95%CI：0.11–0.64)，而对照组肿瘤生长不受影响，证实AP-1活性是炎症记忆促癌表型的必要条件。
总结
本研究系统揭示了慢性结肠炎消退后结肠干细胞中AP-1转录因子活性累积性获得这一核心表观遗传记忆特征，阐明了该记忆通过染色质可及性重塑与DNA甲基化改变实现克隆遗传的分子机制，发现了叉头框因子与AP-1的协同结合是记忆稳定维持的关键，并证实这种持久性记忆在炎症完全恢复后仍能通过激活再生相关基因程序显著促进肿瘤早期生长，而靶向抑制AP-1活性可有效阻断该促癌效应，为炎症性肠病患者的癌症风险预警和化学预防提供了全新的表观遗传学干预靶点与理论框架。
参考文献
AGARAJA S, OJEDA-MIRON L, ZHANG R,et al. Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth[J]. Nature,2026;652(8110):774-783.DOI:10.1038/s41586-026-10258-4.
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研究背景
慢性炎症是恶性肿瘤的重要危险因素，这一临床关联已得到充分证实。溃疡性结肠炎患者的结直肠癌发病风险较普通人群升高2至5倍，且儿童期发病或全结肠炎患者的风险更高。然而，炎症究竟通过何种分子机制将“短暂”的组织损伤转化为“持久”的癌变易感性，长期以来缺乏系统性的机理解释。传统观点认为，炎症主要通过诱导DNA突变促进肿瘤发生，但越来越多的证据提示，表观基因组的动态重塑及其长期记忆可能在其中扮演更为关键的角色，细胞在应对环境挑战时开放新的染色质区域、招募转录因子并激活特定基因程序，这些表观遗传改变可在细胞分裂中持续传递，形成具有功能意义的“细胞记忆”。
2026年3月25日，Nature杂志在线发表了一篇题为“Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth”的文章，该研究在单细胞分辨率下系统阐明了结肠炎消退后结肠干细胞保留的表观遗传记忆特征，揭示了这种记忆如何通过克隆遗传和转录因子协同机制促进肿瘤生长，为理解“炎症-癌症”轴提供了全新的表观遗传学框架，并为炎症性肠病患者的癌症风险预警和干预策略开辟了潜在路径。
研究方法
本研究是一项动物实验结合单细胞多组学的转化医学研究，旨在阐明慢性结肠炎消退后结肠干细胞表观遗传记忆的分子特征、遗传规律及其促癌作用。研究采用低剂量葡聚糖硫酸钠诱导小鼠慢性结肠炎模型，设置对照组(n=9)、急性损伤组(n=4)、慢性损伤组(n=5)及恢复组(n=5)，并追踪至停药后102天。通过SHARE-seq同步检测52,540个单细胞的基因表达与染色质可及性，利用SHARE-TRACE技术整合克隆谱系追踪分析172个克隆;建立结肠炎来源与对照类器官系(各n=3)验证细胞自主记忆;在基因工程小鼠中诱导腺瘤评估炎症记忆对肿瘤生长的影响;采用AP-1抑制剂T-5224进行靶向干预;并对254个腺瘤开展空间转录组学分析。
研究结果
▌结肠炎记忆的核心特征：AP-1活性的累积性获得
研究首先证实，尽管结肠炎小鼠在停药后21天内恢复了体重、上皮结构和免疫浸润水平，但单细胞分析揭示了一个关键矛盾，转录组已基本恢复正常，而表观基因组却保留了深刻记忆。在52,540个单细胞中，急性损伤期干细胞上调了干扰素信号和免疫调节相关基因，慢性损伤期进一步激活了伤口愈合、细胞连接重建和细胞外基质重构相关基因，但超过97%的差异表达基因在恢复期回归基线。然而，染色质可及性分析显示，恢复组干细胞在表观基因组层面仍与对照组显著分离，提示分子记忆主要储存在表观遗传层面而非转录层面(图1)。
注：(d)各阶段基因表达变化;(e)各阶段基因表达变化;(f)各阶段基序可及性变化。
图1 单细胞染色质与转录组分析揭示结肠干细胞表观遗传记忆特征
通过算法对299个转录因子基序家族进行定量分析，研究者发现AP-1基序可及性呈现显著的累积性升高(FDR=1.3×10⁻⁵)，是恢复期变化最显著的转录因子基序。ETS家族也表现出可及性增加，而CTCF位点则显著丢失可及性(FDR=8.8×10⁻³)。尤为重要的是，AP-1记忆的持久性远超预期：FOS蛋白水平在慢性损伤期达到峰值，停药后21天内急剧下降;但AP-1基序的染色质可及性在恢复期早期达到最高值，并呈缓慢衰减趋势，在停药后102天仍可检测到显著信号，这相当于经历了数十代结肠上皮细胞更新周期。
研究还发现记忆具有显著的细胞异质性：约9.2%的恢复组干细胞表现出极高的AP-1基序可及性(评分>1.5)，而对照组仅为1.6%(P=4.7×10⁻⁴)。这些高AP-1细胞位于隐窝基底(CD44⁺)，FOS蛋白阳性率为16.4%，而对照组为0%(P=0.011)，提示存在“超级记忆”干细胞亚群。
▌记忆的细胞内在性与克隆遗传性
为验证记忆是否依赖于组织微环境，研究者从慢性结肠炎小鼠建立了类器官系。尽管初始形态与对照相似，但结肠炎来源类器官在培养34天后逐渐获得再生性和增生性形态，EdU掺入实验显示其增殖率显著升高(P=0.03)，证明记忆可在脱离炎症微环境后由干细胞自主维持。
通过SHARE-TRACE技术对172个克隆进行谱系追踪，研究者开发了基于置换检验的统计学方法评估克隆遗传性。结果显示，ETS和CTCF基序的记忆在体内存在但体外无克隆遗传性，提示其可能由细胞外机制传播;AP-1是唯一在体内和体外克隆谱系中均保持记忆的转录因子家族。结肠炎来源克隆的平均AP-1基序可及性显著高于对照(P=0.038)，且12.2%的结肠炎克隆表现出极高可及性，而对照克隆仅为2.7%，与体内分布高度一致。混合线性模型分析进一步证实，克隆身份解释了大部分观察到的表观遗传变异(图2)。
注：(b)类器官增殖率;(c)谱系追踪流程;(d)细胞聚类与分化标志;(e)代表性克隆分布。
图2 类器官验证细胞自主记忆及SHARE-TRACE克隆遗传性分析
▌AP-1记忆的生物学功能与分子协同机制
通过基因表达程序分析，研究者鉴定出与AP-1强相关的P20基因程序(Spearman ρ=0.52)，该程序包含Clu(伤口愈合)、Flnb和Macf1(细胞骨架重塑)、Cdh1和Itgb6(细胞连接重建)、Cd44和Sox4(干细胞增殖)等基因。急性AP-1抑制(T-5224，10μM，24小时)可优先阻断结肠炎类器官的增殖，但长期抑制后洗脱20天，类器官仍恢复增生性形态，表明AP-1是记忆表型的执行者而非维持者。
全基因组DNA甲基化测序揭示，结肠炎诱导的染色质可及性变化与DNA甲基化变化呈显著负相关(ρ=−0.51)，共鉴定出4,397个区域表现出可及性与甲基化的协同改变，包括P20基因Thbs1和Mecom。这提示DNA甲基化可能是记忆持久维持的分子基础之一。
为解析AP-1在干细胞中的特异性功能，研究者运用深度学习足迹分析技术，从1,838个基序中鉴定出AP-1/FOX复合基序为结肠炎记忆中最显著的协同结合模式。体外结合实验证实，FOXA1使AP-1结合DNA的能力增强3.2倍(P=7.14×10⁻¹¹)，FOXP1在复合基序存在时增强8.3倍(P=6.60×10⁻¹¹)，且在仅有AP-1基序时仍增强9.0倍(P=3.11×10⁻⁶)，提示FOXP1与AP-1的协同作用部分不依赖于DNA序列，而由蛋白-蛋白相互作用介导。结构预测进一步支持了FOS-JUN二聚体与FOXP1之间的直接相互作用。在人类炎症性肠病类器官中，AP-1新结合位点同样与FOX因子协同出现，表明该机制具有跨物种保守性。
▌炎症记忆对肿瘤发生的促进作用
研究者在结肠炎恢复小鼠和健康对照中诱导APC基因缺失以形成腺瘤。结果显示，结肠炎恢复组腺瘤肉眼体积更大，直径>1mm的肿瘤比例显著升高(P=0.042)。为排除肿瘤数量差异的混杂因素，研究者采用低剂量他莫昔芬稀疏诱导早期微肿瘤，于13–14天后评估发现，结肠炎恢复组单个微肿瘤面积中位数为5,111μm²，对照组为2,847μm²(P=1.79×10⁻⁵)，且8.7%的结肠炎肿瘤异常增大，对照组仅为2.5%。
分析显示，结肠炎相关腺瘤保留了与非肿瘤上皮相似的AP-1记忆特征，P20程序在腺瘤中显著上调(P=1.01×10⁻⁹)。空间转录组学分析254个独立腺瘤发现，8.8%的结肠炎相关腺瘤表现出极高的AP-1/P20基因表达，而对照组仅为1.7%;这些高AP-1肿瘤还额外上调了血小板衍生生长因子信号、增殖和血管生成相关程序。
关键的功能验证实验表明，在肿瘤诱导期间给予AP-1抑制剂T-5224(100 mg/kg，口服灌胃，每日1次，连续5天)，可使结肠炎恢复组肿瘤中位面积降低近40%(相对大小95%CI：0.11–0.64)，而对照组肿瘤生长不受影响，证实AP-1活性是炎症记忆促癌表型的必要条件。
总结
本研究系统揭示了慢性结肠炎消退后结肠干细胞中AP-1转录因子活性累积性获得这一核心表观遗传记忆特征，阐明了该记忆通过染色质可及性重塑与DNA甲基化改变实现克隆遗传的分子机制，发现了叉头框因子与AP-1的协同结合是记忆稳定维持的关键，并证实这种持久性记忆在炎症完全恢复后仍能通过激活再生相关基因程序显著促进肿瘤早期生长，而靶向抑制AP-1活性可有效阻断该促癌效应，为炎症性肠病患者的癌症风险预警和化学预防提供了全新的表观遗传学干预靶点与理论框架。
参考文献
AGARAJA S, OJEDA-MIRON L, ZHANG R,et al. Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth[J]. Nature,2026;652(8110):774-783.DOI:10.1038/s41586-026-10258-4.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
