研究背景
结直肠癌(CRC)是全球第三大常见恶性肿瘤，约50%的患者最终会发展为肝转移，而肝转移的组织病理学异质性直接决定了患者的预后走向。临床上，CRC肝转移存在两种截然不同的生长模式：包裹型转移(既往称为促纤维增生型)被纤维包膜与正常肝组织分隔，5年总生存率可达73.4%;而替代型转移则浸润性生长，癌细胞取代肝细胞并“劫持”肝窦血管，预后极差，5年总生存率不足44.2%。替代型转移约占全部病例的80%，但目前尚无获批的针对性治疗策略，其形成机制长期不明。
2026年7月，Nature杂志在线发表了一篇题为“Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC”的文章，建立了肝脂肪变性与替代型转移之间的因果关系。
研究方法
该研究回顾性分析了两个医疗中心的206例未接受系统治疗的结直肠癌肝转移患者，通过多因素统计分析筛选出与替代型转移相关的临床因素。随后利用高脂饮食喂养小鼠建立脂肪肝模型，通过脾内注射不同癌细胞系构建肝转移模型，并结合患者来源类器官进行体外验证。在机制探索中，研究者采用脂肪酸处理肿瘤细胞，通过基因沉默或过表达技术分别干预脯氨酸合成酶、胶原蛋白基因、MYC基因及脂肪酸氧化关键酶，观察对肿瘤生长和转移模式的影响。同时运用空间代谢组学、免疫组化、蛋白质印迹等多种技术追踪代谢物变化和蛋白修饰状态。最后，研究还回顾性分析了9例接受MYC抑制剂OMO-103治疗的晚期肿瘤患者数据，探索肝脏脂肪含量与治疗应答的关联。
研究结果
▌肝脂肪变性是替代型转移的独立危险因素
在两个独立临床队列的多变量Logistic回归分析中，疾病严重程度(病理淋巴结分期pN2,OR2.74,P=0.039;转移灶直径，OR1.22,P=0.020)与替代型转移发生相关。值得关注的是，在所有患者特征中，肝脏脂肪变性是唯一与替代型转移发生率显著增加独立相关的变量(OR3.57,P=0.001)。在Rotterdam队列中，无脂肪变性患者替代型转移发生率为41%(n=100)，而有脂肪变性者升至58%(n=55,P=0.0403);在Göttingen队列中，这一差异更为显著——无脂肪变性者为47%(n=36)，有脂肪变性者高达80%(n=15,P=0.0313，图1)。BMI、性别、年龄等因素均未显示显著关联。
图1 结直肠癌(CRC)患者中单纯替代性转移与包膜包裹性转移的占比
▌脂肪肝微环境因果性促进替代型转移
为验证因果性，研究者在小鼠模型中进行实验验证。高脂饮食诱导脂肪肝后，CMT93肝转移模型中替代型转移发生率从对照饮食组的3.5±2.6%急剧上升至53.7±11.3%(P=0.0028)。高脂饮食小鼠还表现出更大的转移负荷(P=0.0130)和更差的生存(log-rank P=0.0461)。进一步通过短期高脂饮食(仅影响循环脂质)和肝内注射棕榈酸乙酯(30μmol, 每周3次)进行“解耦”实验，证实肝内脂质源性脂肪酸(而非单纯循环脂质升高)是驱动替代型转移的关键因素。
▌脂肪酸通过MYC乙酰化-脯氨酸合成-胶原生成轴驱动替代型转移
机制层面，脂肪酸补充显著上调了CMT93肿瘤球体和患者来源类器官中脯氨酸和精氨酸代谢相关基因集(GSEA富集分析)。具体而言，脂肪酸处理使P5CS mRNA水平升高(患者来源类器官中P=0.0410)、P5CS蛋白水平升高(患者来源类器官中P=0.0303)、细胞内脯氨酸水平升高(患者来源类器官中P=0.0001)，并增加了从谷氨酰胺的从头脯氨酸合成(¹³C₅-谷氨酰胺示踪，M+5脯氨酸比例显著升高，P<0.0001)。空间代谢组学(50μm像素)显示，高脂饮食小鼠替代型转移灶中脯氨酸水平显著升高，而包裹型转移灶中无显著变化。
功能验证证实，P5CS沉默完全消除了棕榈酸诱导的肿瘤球体生长(P<0.0001)，而脯氨酸补充可挽救P5CS沉默细胞的生长(P=0.6955);P5CS过表达则使对照小鼠中替代型转移发生率近3倍增加(P=0.0005)。脯氨酸作为胶原蛋白的关键构建单元，其合成增加直接驱动了胶原生成：脂肪酸处理使COL1A1 mRNA升高(患者来源类器官中P=0.0377)、胶原合成增加(P<0.0001);天狼星红染色显示高脂饮食替代型转移灶中线性化胶原显著增加(P<0.0001)。COL1A1沉默同样消除了脂肪肝和P5CS过表达促进的替代型转移(P<0.0001)。
转录因子预测揭示MYC是调控P5CS、PYCR1、PYCR2和COL1A1的唯一共同转录因子。实验证实，脂肪酸处理使MYC蛋白水平升高(患者来源类器官中P=0.0130)，且MYC在K323位点的乙酰化水平显著增加(患者来源类器官中P=0.0209)。MYC沉默或MYCi975处理可阻断棕榈酸诱导的P5CS、PYCR1、PYCR2和COL1A1基因表达、脯氨酸水平、胶原合成及球体生长。关键实验显示，乙酰化缺陷型MYC(K323R突变体)无法响应棕榈酸诱导的脯氨酸合成和球体生长(P<0.0001)，而CPT1A沉默则通过降低乙酰辅酶A水平、减少MYC乙酰化和稳定性，消除了棕榈酸的全部促转移效应(P<0.0001)。
▌靶向MYC-脯氨酸-胶原轴抑制替代型转移生长
在天然形成替代型转移的MC38和CT26模型中，沉默P5CS或COL1A1显著减少了肝脏转移灶总面积(MC38:P=0.0055; CT26:P=0.0238和P=0.0133，图2)，伴随脯氨酸水平、胶原合成和线性化胶原含量的下降。药理学层面，MYC抑制剂MYCi975(100mg·kg⁻¹·d⁻¹)显著抑制了MC38和CT26替代型转移的生长(P=0.0079和P=0.0235)，但对CMT93包裹型转移无显著影响(P=0.1285)。在18例患者来源类器官中，MYCi975对替代型转移来源的患者来源类器官有效，对包裹型转移来源的患者来源类器官无效(除非经脂肪酸预处理);在替代型转移患者来源异种移植模型中，MYCi975(40mg·kg⁻¹·d⁻¹)完全阻断了肿瘤生长(F-test P<0.001)。
注：(a)三种癌细胞肝转移灶的脯氨酸水平;(b)转移灶的胶原纤维分布;(c-d)沉默P5CS或COL1A1后，小鼠肝转移面积显著缩小。
图2阻断P5CS和COL1A1可抑制替代型转移生长
▌临床患者样本验证与临床转化线索
在4例患者来源异种移植模型中，替代型转移灶的脯氨酸水平比包裹型转移灶高4-5倍。对19例患者结直肠癌肝转移组织的空间代谢组学分析显示，无论是否伴有脂肪肝，替代型转移灶的脯氨酸水平均显著高于包裹型转移灶;Masson三色染色显示替代型转移灶胶原沉积显著增加(P<0.0001);天狼星红染色显示线性化胶原信号显著升高(P<0.0001)。多重荧光免疫组化(n=14)证实，替代型转移灶中P5CS(P=0.0046)、COL1A1覆盖率(P<0.0001)和MYC(P=0.0154)均显著高于包裹型转移灶。
最具临床转化价值的是，研究者回顾性分析了OMO-103(一种MYC抑制剂)I期临床试验中9例晚期实体瘤患者的数据，发现肿瘤应答与OMO-103剂量无显著相关性(Pearson's R=-0.2294,P=0.5528)，但与肝脏脂肪含量(以肝/脾比值量化，比值<1提示脂肪肝)呈显著正相关(Pearson's R=0.6929,P=0.0385)，提示肝脏脂肪/替代型转移可能作为MYC抑制剂治疗的优势人群筛选标志物。
总结
本研究揭示了脂肪肝微环境通过“脂肪酸-MYC乙酰化-脯氨酸-胶原”轴驱动结直肠癌致命性替代型转移的完整机制，将宿主代谢状态、癌基因活性与肿瘤基质重塑有机串联，为理解肝转移异质性提供了全新视角。该发现不仅填补了替代型转移缺乏针对性治疗策略的空白，更提出了以肝脏脂肪含量或组织病理学生长模式作为MYC抑制剂疗效预测标志物的精准分层理念，有望推动晚期结直肠癌从“统一方案”向“代谢分型指导下的个体化治疗”跨越，对全球肥胖及代谢性疾病背景下日益增多的脂肪肝合并肿瘤患者具有重要的临床转化价值。
参考文献
G-WINKLER Y, LIU XZ, VERHEUL SML,et al. Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC[J]. Nature,2026;656(8126):207-215.DOI:10.1038/s41586-026-10686-2.
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研究背景
结直肠癌(CRC)是全球第三大常见恶性肿瘤，约50%的患者最终会发展为肝转移，而肝转移的组织病理学异质性直接决定了患者的预后走向。临床上，CRC肝转移存在两种截然不同的生长模式：包裹型转移(既往称为促纤维增生型)被纤维包膜与正常肝组织分隔，5年总生存率可达73.4%;而替代型转移则浸润性生长，癌细胞取代肝细胞并“劫持”肝窦血管，预后极差，5年总生存率不足44.2%。替代型转移约占全部病例的80%，但目前尚无获批的针对性治疗策略，其形成机制长期不明。
2026年7月，Nature杂志在线发表了一篇题为“Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC”的文章，建立了肝脂肪变性与替代型转移之间的因果关系。
研究方法
该研究回顾性分析了两个医疗中心的206例未接受系统治疗的结直肠癌肝转移患者，通过多因素统计分析筛选出与替代型转移相关的临床因素。随后利用高脂饮食喂养小鼠建立脂肪肝模型，通过脾内注射不同癌细胞系构建肝转移模型，并结合患者来源类器官进行体外验证。在机制探索中，研究者采用脂肪酸处理肿瘤细胞，通过基因沉默或过表达技术分别干预脯氨酸合成酶、胶原蛋白基因、MYC基因及脂肪酸氧化关键酶，观察对肿瘤生长和转移模式的影响。同时运用空间代谢组学、免疫组化、蛋白质印迹等多种技术追踪代谢物变化和蛋白修饰状态。最后，研究还回顾性分析了9例接受MYC抑制剂OMO-103治疗的晚期肿瘤患者数据，探索肝脏脂肪含量与治疗应答的关联。
研究结果
▌肝脂肪变性是替代型转移的独立危险因素
在两个独立临床队列的多变量Logistic回归分析中，疾病严重程度(病理淋巴结分期pN2,OR2.74,P=0.039;转移灶直径，OR1.22,P=0.020)与替代型转移发生相关。值得关注的是，在所有患者特征中，肝脏脂肪变性是唯一与替代型转移发生率显著增加独立相关的变量(OR3.57,P=0.001)。在Rotterdam队列中，无脂肪变性患者替代型转移发生率为41%(n=100)，而有脂肪变性者升至58%(n=55,P=0.0403);在Göttingen队列中，这一差异更为显著——无脂肪变性者为47%(n=36)，有脂肪变性者高达80%(n=15,P=0.0313，图1)。BMI、性别、年龄等因素均未显示显著关联。
图1 结直肠癌(CRC)患者中单纯替代性转移与包膜包裹性转移的占比
▌脂肪肝微环境因果性促进替代型转移
为验证因果性，研究者在小鼠模型中进行实验验证。高脂饮食诱导脂肪肝后，CMT93肝转移模型中替代型转移发生率从对照饮食组的3.5±2.6%急剧上升至53.7±11.3%(P=0.0028)。高脂饮食小鼠还表现出更大的转移负荷(P=0.0130)和更差的生存(log-rank P=0.0461)。进一步通过短期高脂饮食(仅影响循环脂质)和肝内注射棕榈酸乙酯(30μmol, 每周3次)进行“解耦”实验，证实肝内脂质源性脂肪酸(而非单纯循环脂质升高)是驱动替代型转移的关键因素。
▌脂肪酸通过MYC乙酰化-脯氨酸合成-胶原生成轴驱动替代型转移
机制层面，脂肪酸补充显著上调了CMT93肿瘤球体和患者来源类器官中脯氨酸和精氨酸代谢相关基因集(GSEA富集分析)。具体而言，脂肪酸处理使P5CS mRNA水平升高(患者来源类器官中P=0.0410)、P5CS蛋白水平升高(患者来源类器官中P=0.0303)、细胞内脯氨酸水平升高(患者来源类器官中P=0.0001)，并增加了从谷氨酰胺的从头脯氨酸合成(¹³C₅-谷氨酰胺示踪，M+5脯氨酸比例显著升高，P<0.0001)。空间代谢组学(50μm像素)显示，高脂饮食小鼠替代型转移灶中脯氨酸水平显著升高，而包裹型转移灶中无显著变化。
功能验证证实，P5CS沉默完全消除了棕榈酸诱导的肿瘤球体生长(P<0.0001)，而脯氨酸补充可挽救P5CS沉默细胞的生长(P=0.6955);P5CS过表达则使对照小鼠中替代型转移发生率近3倍增加(P=0.0005)。脯氨酸作为胶原蛋白的关键构建单元，其合成增加直接驱动了胶原生成：脂肪酸处理使COL1A1 mRNA升高(患者来源类器官中P=0.0377)、胶原合成增加(P<0.0001);天狼星红染色显示高脂饮食替代型转移灶中线性化胶原显著增加(P<0.0001)。COL1A1沉默同样消除了脂肪肝和P5CS过表达促进的替代型转移(P<0.0001)。
转录因子预测揭示MYC是调控P5CS、PYCR1、PYCR2和COL1A1的唯一共同转录因子。实验证实，脂肪酸处理使MYC蛋白水平升高(患者来源类器官中P=0.0130)，且MYC在K323位点的乙酰化水平显著增加(患者来源类器官中P=0.0209)。MYC沉默或MYCi975处理可阻断棕榈酸诱导的P5CS、PYCR1、PYCR2和COL1A1基因表达、脯氨酸水平、胶原合成及球体生长。关键实验显示，乙酰化缺陷型MYC(K323R突变体)无法响应棕榈酸诱导的脯氨酸合成和球体生长(P<0.0001)，而CPT1A沉默则通过降低乙酰辅酶A水平、减少MYC乙酰化和稳定性，消除了棕榈酸的全部促转移效应(P<0.0001)。
▌靶向MYC-脯氨酸-胶原轴抑制替代型转移生长
在天然形成替代型转移的MC38和CT26模型中，沉默P5CS或COL1A1显著减少了肝脏转移灶总面积(MC38:P=0.0055; CT26:P=0.0238和P=0.0133，图2)，伴随脯氨酸水平、胶原合成和线性化胶原含量的下降。药理学层面，MYC抑制剂MYCi975(100mg·kg⁻¹·d⁻¹)显著抑制了MC38和CT26替代型转移的生长(P=0.0079和P=0.0235)，但对CMT93包裹型转移无显著影响(P=0.1285)。在18例患者来源类器官中，MYCi975对替代型转移来源的患者来源类器官有效，对包裹型转移来源的患者来源类器官无效(除非经脂肪酸预处理);在替代型转移患者来源异种移植模型中，MYCi975(40mg·kg⁻¹·d⁻¹)完全阻断了肿瘤生长(F-test P<0.001)。
注：(a)三种癌细胞肝转移灶的脯氨酸水平;(b)转移灶的胶原纤维分布;(c-d)沉默P5CS或COL1A1后，小鼠肝转移面积显著缩小。
图2阻断P5CS和COL1A1可抑制替代型转移生长
▌临床患者样本验证与临床转化线索
在4例患者来源异种移植模型中，替代型转移灶的脯氨酸水平比包裹型转移灶高4-5倍。对19例患者结直肠癌肝转移组织的空间代谢组学分析显示，无论是否伴有脂肪肝，替代型转移灶的脯氨酸水平均显著高于包裹型转移灶;Masson三色染色显示替代型转移灶胶原沉积显著增加(P<0.0001);天狼星红染色显示线性化胶原信号显著升高(P<0.0001)。多重荧光免疫组化(n=14)证实，替代型转移灶中P5CS(P=0.0046)、COL1A1覆盖率(P<0.0001)和MYC(P=0.0154)均显著高于包裹型转移灶。
最具临床转化价值的是，研究者回顾性分析了OMO-103(一种MYC抑制剂)I期临床试验中9例晚期实体瘤患者的数据，发现肿瘤应答与OMO-103剂量无显著相关性(Pearson's R=-0.2294,P=0.5528)，但与肝脏脂肪含量(以肝/脾比值量化，比值<1提示脂肪肝)呈显著正相关(Pearson's R=0.6929,P=0.0385)，提示肝脏脂肪/替代型转移可能作为MYC抑制剂治疗的优势人群筛选标志物。
总结
本研究揭示了脂肪肝微环境通过“脂肪酸-MYC乙酰化-脯氨酸-胶原”轴驱动结直肠癌致命性替代型转移的完整机制，将宿主代谢状态、癌基因活性与肿瘤基质重塑有机串联，为理解肝转移异质性提供了全新视角。该发现不仅填补了替代型转移缺乏针对性治疗策略的空白，更提出了以肝脏脂肪含量或组织病理学生长模式作为MYC抑制剂疗效预测标志物的精准分层理念，有望推动晚期结直肠癌从“统一方案”向“代谢分型指导下的个体化治疗”跨越，对全球肥胖及代谢性疾病背景下日益增多的脂肪肝合并肿瘤患者具有重要的临床转化价值。
参考文献
G-WINKLER Y, LIU XZ, VERHEUL SML,et al. Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC[J]. Nature,2026;656(8126):207-215.DOI:10.1038/s41586-026-10686-2.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
