炎症性肠病是一类累及消化道的慢性复发性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种亚型，其全球疾病负担持续加重，在欧洲、北美等发达地区的患病率已超过0.3%，且在新兴工业化国家呈现明显的上升趋势。溃疡性结肠炎的病变主要局限于结肠黏膜及黏膜下层，呈连续性分布;克罗恩病则可累及消化道的任何节段，但最常侵犯末端回肠，其炎症呈透壁性、节段性特征，可并发瘘管、狭窄等并发症。
传统观点认为，炎症性肠病的发病机制涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物群和宿主免疫应答的复杂相互作用。近年来，随着宏基因组学、代谢组学和培养组学技术的进步，肠道共生菌群的结构紊乱与功能失调在疾病发生发展中的核心作用日益受到重视。值得注意的是，肠道微生物组不仅包括数量庞大的细菌群落，还包括真菌、病毒、古菌等常被忽视的成员，其中真菌菌群因其与黏膜免疫的特殊互作关系，正成为该领域的研究前沿。
健康肠道黏膜的稳态维持机制
▌多层次屏障系统的协同防御
肠道黏膜屏障是人体抵御外界病原入侵的第一道防线，其结构包括黏液层、上皮细胞层和固有层免疫组织。杯状细胞分泌的MUC2黏蛋白形成双层黏液结构：外层疏松，为共生菌提供定植生态位;内层致密，有效阻隔细菌与上皮细胞的直接接触。这种结构在小肠和结肠存在显著差异，小肠依赖潘氏细胞分泌的抗菌肽(如防御素)和分泌型IgA实现主动防御，而结肠则更依赖厚实的内层黏液实现物理隔离。
分泌型IgA在这一过程中发挥双重调控功能。传统观点认为IgA主要介导病原体的中和与清除，但近年研究发现，糖基化IgA可通过IgA-MAFF系统促进特定共生菌(如拟杆菌门、梭菌属)的生长，同时诱导上皮细胞增殖和损伤修复，形成动态的正反馈调节环路。
图1健康小肠与结肠的稳定肠道屏障
▌短链脂肪酸的代谢调控作用
短链脂肪酸是共生菌发酵膳食纤维产生的一类关键代谢产物，其中丁酸盐的功能最为突出。作为结肠上皮细胞的主要能量底物，丁酸盐通过β-氧化维持肠道低氧微环境，稳定缺氧诱导因子的活性，进而协调屏障保护相关基因的表达。此外，丁酸盐可激活炎症小体促进IL-18释放，增强IgA产生，并诱导调节性T细胞分化和扩增，形成代谢-免疫互作网络。
从菌群组成来看，拟杆菌门主要产生乙酸和丙酸，厚壁菌门则是丁酸盐的主要生产者，这种功能分工构成了肠道代谢稳态的微生物学基础。
▌免疫耐受的维持与炎症抑制
健康肠道免疫系统以抗炎状态为主导特征。调节性T细胞持续产生IL-10，直接抑制IL-12和IL-23的产生，从而限制Th1细胞分化和致病性Th17细胞应答。同时，芳香烃受体的激活可诱导IL-22释放，增强上皮细胞紧密连接，并抑制IL-33受体ST2的表达。这一精密的免疫调节网络与共生菌群形成动态互作，共同维持肠道稳态。
炎症性肠病中的
菌群失衡与免疫失调
▌细菌菌群的结构性改变
炎症性肠病患者肠道菌群呈现特征性改变：整体多样性显著降低，厌氧菌比例减少，兼性厌氧菌和潜在致病菌扩张。
黏液降解菌的异常增殖是早期关键事件。瘤胃球菌属等黏液降解菌在炎症性肠病中显著富集，通过分泌糖苷酶分解MUC2黏蛋白骨架，导致黏液层变薄、上皮细胞暴露。同时，炎症相关的氧化应激和微生物糖苷酶共同作用，造成O-糖链截短，进一步削弱黏液稳定性。
潜在致病菌的入侵加剧组织损伤。变形菌门、黏附侵袭性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、艰难梭菌等条件致病菌在炎症性肠病中显著增加。其中，黏附侵袭性大肠埃希菌能够穿透黏液层、抵抗抗菌蛋白，黏附于肠上皮细胞并阻断溶酶体自噬过程，对于携带PTPN2基因突变的患者，巨噬细胞清除该菌的能力进一步受损。
有益共生菌的减少削弱保护功能。普拉梭菌、双歧杆菌属、多种厚壁菌门成员在炎症性肠病中显著减少，导致短链脂肪酸产量下降，同时造成O-葡萄糖基N-乙酰基转移酶水平降低——该酶具有抑制结肠炎的作用。
▌真菌菌群的黏膜特异性改变
长期以来，炎症性肠病微生物组研究主要聚焦于细菌领域，而真菌菌群的作用被严重低估。2025年发表于Nature Metabolism的一项大规模多中心研究，首次系统描绘了小肠黏膜真菌组在克罗恩病中的特征性改变。该研究纳入来自中国三个地理区域队列的319例受试者，通过内镜获取末端回肠黏膜活检标本，结合粪便样本进行多组学分析。
研究揭示，黏膜真菌组与粪便真菌组存在显著差异：黏膜真菌组以枝孢霉科、马拉色菌科、曲霉科和酵母菌科为主导，其α多样性显著低于粪便真菌组，但物种间共现网络更为紧密，提示黏膜真菌生态具有更强的功能互依性。更重要的是，克罗恩病黏膜真菌组呈现显著的结构扭曲，且这种改变具有黏膜特异性——粪便真菌组无法完全反映黏膜层面的病理变化。
▌免疫应答的恶性循环
菌群结构紊乱触发肠道免疫系统的级联反应。树突状细胞识别病原体相关分子模式后产生IL-23，巨噬细胞释放IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子。适应性免疫层面，Th1细胞产生IFN-γ，Th17细胞通过IL-17A介导组织损伤。正常情况下，短链脂肪酸可诱导调节性T细胞维持Th17/Treg平衡，但在炎症性肠病中，由于产丁酸菌减少，促炎应答占据主导。
大量促炎因子进一步攻击上皮屏障：IL-1β直接破坏细胞间连接，TNF-α诱导内质网应激，IFN-γ诱导上皮细胞凋亡，形成"渗漏的肠道"，允许更多细菌进入固有层，炎症反应持续放大。
球形枝孢霉的发现：
黏膜保护真菌及其代谢机制
▌作为疾病标志物的关键物种
通过随机森林分类器分析，研究者从44种差异真菌中鉴定出球形枝孢霉作为区分克罗恩病与健康对照的最关键标志物种。该菌在健康对照的小肠黏膜中高度富集，但在克罗恩病患者黏膜中显著减少，且减少程度与疾病活动度呈负相关。值得注意的是，该菌在粪便中的丰度在两组间无显著差异，这一"黏膜特异性缺失"现象提示粪便微生物组分析可能遗漏具有重要病理生理意义的黏膜定植菌。
生态网络分析显示，球形枝孢霉与同属其他物种共同构成黏膜真菌网络的核心枢纽，与其他真菌存在广泛的共现关系，提示其在维持黏膜真菌生态稳定性中的关键作用。
▌嘌呤代谢物的抗炎症机制
联合真菌功能预测和粪便代谢组学分析，研究发现嘌呤代谢通路在克罗恩病中显著下调，腺苷一磷酸和肌苷一磷酸在患者粪便中显著减少，且其水平与黏膜球形枝孢霉丰度呈显著正相关。
体外实验证实，球形枝孢霉具有强大的腺苷一磷酸合成能力。通过完整的嘌呤补救合成途径相关基因的表达，该菌能够在培养72小时后显著分泌腺苷一磷酸至培养基中。与28种其他肠道常见真菌的比较显示，球形枝孢霉的腺苷一磷酸产量位居首位。
▌动物模型的因果性验证
研究者在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型和三硝基苯磺酸诱导的克罗恩样结肠炎模型中验证了球形枝孢霉及其代谢产物的保护作用。
定植特征：经抗生素清除预处理后，口服接种的球形枝孢霉能够在整个肠道黏膜稳定定植，荧光原位杂交显示其特异性定位于肠隐窝部位——这一解剖位置是肠道干细胞富集区域。
表型保护：接种球形枝孢霉的小鼠表现出体重下降减缓、结肠长度维持、组织病理学评分改善，以及促炎细胞因子表达降低。直接补充腺苷一磷酸可重现上述保护效应，而腺苷一磷酸合成能力缺陷的对比菌株则无此作用。
机制解析：转录组学分析揭示，球形枝孢霉和腺苷一磷酸处理显著上调细胞连接、紧密连接相关基因以及Wnt信号通路关键组分的表达。免疫荧光染色证实β-catenin核转位增加，上皮细胞增殖标志物阳性细胞密度升高，隐窝长度增加。
体外实验进一步验证：在Caco-2肠上皮细胞单层模型中，球形枝孢霉培养上清和腺苷一磷酸处理均可提高跨上皮电阻、加速屏障功能恢复、促进划痕损伤愈合;而使用Wnt通路抑制剂可阻断上述效应，证实Wnt信号通路是介导保护作用的关键下游机制。
▌遗传学层面的因果性证明
利用黑曲霉系统构建的腺苷一磷酸过表达株和敲低株，在葡聚糖硫酸钠结肠炎模型中进行了"增益-缺失"功能研究：仅有过表达株能够显著减轻炎症表型，从遗传学层面确立了真菌腺苷一磷酸合成在肠道保护中的因果性作用。
总结
上述研究发现为炎症性肠病的诊疗提供了全新的视角。在诊断层面，黏膜真菌组分析具有优异的诊断效能，球形枝孢霉等关键物种的检测可能成为评估疾病活动度的生物标志物。在治疗层面，球形枝孢霉的黏膜定植偏好性和隐窝趋向性使其成为开发下一代活体生物药的理想候选，而腺苷一磷酸作为后生元分子具有标准化生产、剂量可控的优势，可能更适合早期临床转化。
从机制研究到临床应用的转化仍需解决若干关键问题：包括大规模多种族人群的验证研究、腺苷一磷酸作用的细胞类型特异性机制解析、标准化制剂的开发，以及与现有治疗手段的最佳联合策略探索。随着对肠道共生菌功能认知的不断深化，针对菌群-代谢物-宿主互作的精准干预有望为炎症性肠病患者带来更有效的治疗选择。
参考文献
[1]HUANG Z, LIU Y, WU Y,et al. Gut mucosal mycobiome profiling in Crohn's disease uncovers an AMP-mediated anti-inflammatory effect of Cladosporium sphaerospermum[J]. Nat Metab,2026;8(2):389-409.DOI:10.1038/s42255-025-01420-9.
[2]CHEN Y, CUI W, LI X,et al. Interaction between commensal bacteria, immune response and the intestinal barrier in inflammatory bowel disease[J]. Front Immunol,2021;12:761981.DOI:10.3389/fimmu.2021.761981.
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炎症性肠病是一类累及消化道的慢性复发性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种亚型，其全球疾病负担持续加重，在欧洲、北美等发达地区的患病率已超过0.3%，且在新兴工业化国家呈现明显的上升趋势。溃疡性结肠炎的病变主要局限于结肠黏膜及黏膜下层，呈连续性分布;克罗恩病则可累及消化道的任何节段，但最常侵犯末端回肠，其炎症呈透壁性、节段性特征，可并发瘘管、狭窄等并发症。
传统观点认为，炎症性肠病的发病机制涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物群和宿主免疫应答的复杂相互作用。近年来，随着宏基因组学、代谢组学和培养组学技术的进步，肠道共生菌群的结构紊乱与功能失调在疾病发生发展中的核心作用日益受到重视。值得注意的是，肠道微生物组不仅包括数量庞大的细菌群落，还包括真菌、病毒、古菌等常被忽视的成员，其中真菌菌群因其与黏膜免疫的特殊互作关系，正成为该领域的研究前沿。
健康肠道黏膜的稳态维持机制
▌多层次屏障系统的协同防御
肠道黏膜屏障是人体抵御外界病原入侵的第一道防线，其结构包括黏液层、上皮细胞层和固有层免疫组织。杯状细胞分泌的MUC2黏蛋白形成双层黏液结构：外层疏松，为共生菌提供定植生态位;内层致密，有效阻隔细菌与上皮细胞的直接接触。这种结构在小肠和结肠存在显著差异，小肠依赖潘氏细胞分泌的抗菌肽(如防御素)和分泌型IgA实现主动防御，而结肠则更依赖厚实的内层黏液实现物理隔离。
分泌型IgA在这一过程中发挥双重调控功能。传统观点认为IgA主要介导病原体的中和与清除，但近年研究发现，糖基化IgA可通过IgA-MAFF系统促进特定共生菌(如拟杆菌门、梭菌属)的生长，同时诱导上皮细胞增殖和损伤修复，形成动态的正反馈调节环路。
图1健康小肠与结肠的稳定肠道屏障
▌短链脂肪酸的代谢调控作用
短链脂肪酸是共生菌发酵膳食纤维产生的一类关键代谢产物，其中丁酸盐的功能最为突出。作为结肠上皮细胞的主要能量底物，丁酸盐通过β-氧化维持肠道低氧微环境，稳定缺氧诱导因子的活性，进而协调屏障保护相关基因的表达。此外，丁酸盐可激活炎症小体促进IL-18释放，增强IgA产生，并诱导调节性T细胞分化和扩增，形成代谢-免疫互作网络。
从菌群组成来看，拟杆菌门主要产生乙酸和丙酸，厚壁菌门则是丁酸盐的主要生产者，这种功能分工构成了肠道代谢稳态的微生物学基础。
▌免疫耐受的维持与炎症抑制
健康肠道免疫系统以抗炎状态为主导特征。调节性T细胞持续产生IL-10，直接抑制IL-12和IL-23的产生，从而限制Th1细胞分化和致病性Th17细胞应答。同时，芳香烃受体的激活可诱导IL-22释放，增强上皮细胞紧密连接，并抑制IL-33受体ST2的表达。这一精密的免疫调节网络与共生菌群形成动态互作，共同维持肠道稳态。
炎症性肠病中的
菌群失衡与免疫失调
▌细菌菌群的结构性改变
炎症性肠病患者肠道菌群呈现特征性改变：整体多样性显著降低，厌氧菌比例减少，兼性厌氧菌和潜在致病菌扩张。
黏液降解菌的异常增殖是早期关键事件。瘤胃球菌属等黏液降解菌在炎症性肠病中显著富集，通过分泌糖苷酶分解MUC2黏蛋白骨架，导致黏液层变薄、上皮细胞暴露。同时，炎症相关的氧化应激和微生物糖苷酶共同作用，造成O-糖链截短，进一步削弱黏液稳定性。
潜在致病菌的入侵加剧组织损伤。变形菌门、黏附侵袭性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、艰难梭菌等条件致病菌在炎症性肠病中显著增加。其中，黏附侵袭性大肠埃希菌能够穿透黏液层、抵抗抗菌蛋白，黏附于肠上皮细胞并阻断溶酶体自噬过程，对于携带PTPN2基因突变的患者，巨噬细胞清除该菌的能力进一步受损。
有益共生菌的减少削弱保护功能。普拉梭菌、双歧杆菌属、多种厚壁菌门成员在炎症性肠病中显著减少，导致短链脂肪酸产量下降，同时造成O-葡萄糖基N-乙酰基转移酶水平降低——该酶具有抑制结肠炎的作用。
▌真菌菌群的黏膜特异性改变
长期以来，炎症性肠病微生物组研究主要聚焦于细菌领域，而真菌菌群的作用被严重低估。2025年发表于Nature Metabolism的一项大规模多中心研究，首次系统描绘了小肠黏膜真菌组在克罗恩病中的特征性改变。该研究纳入来自中国三个地理区域队列的319例受试者，通过内镜获取末端回肠黏膜活检标本，结合粪便样本进行多组学分析。
研究揭示，黏膜真菌组与粪便真菌组存在显著差异：黏膜真菌组以枝孢霉科、马拉色菌科、曲霉科和酵母菌科为主导，其α多样性显著低于粪便真菌组，但物种间共现网络更为紧密，提示黏膜真菌生态具有更强的功能互依性。更重要的是，克罗恩病黏膜真菌组呈现显著的结构扭曲，且这种改变具有黏膜特异性——粪便真菌组无法完全反映黏膜层面的病理变化。
▌免疫应答的恶性循环
菌群结构紊乱触发肠道免疫系统的级联反应。树突状细胞识别病原体相关分子模式后产生IL-23，巨噬细胞释放IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子。适应性免疫层面，Th1细胞产生IFN-γ，Th17细胞通过IL-17A介导组织损伤。正常情况下，短链脂肪酸可诱导调节性T细胞维持Th17/Treg平衡，但在炎症性肠病中，由于产丁酸菌减少，促炎应答占据主导。
大量促炎因子进一步攻击上皮屏障：IL-1β直接破坏细胞间连接，TNF-α诱导内质网应激，IFN-γ诱导上皮细胞凋亡，形成"渗漏的肠道"，允许更多细菌进入固有层，炎症反应持续放大。
球形枝孢霉的发现：
黏膜保护真菌及其代谢机制
▌作为疾病标志物的关键物种
通过随机森林分类器分析，研究者从44种差异真菌中鉴定出球形枝孢霉作为区分克罗恩病与健康对照的最关键标志物种。该菌在健康对照的小肠黏膜中高度富集，但在克罗恩病患者黏膜中显著减少，且减少程度与疾病活动度呈负相关。值得注意的是，该菌在粪便中的丰度在两组间无显著差异，这一"黏膜特异性缺失"现象提示粪便微生物组分析可能遗漏具有重要病理生理意义的黏膜定植菌。
生态网络分析显示，球形枝孢霉与同属其他物种共同构成黏膜真菌网络的核心枢纽，与其他真菌存在广泛的共现关系，提示其在维持黏膜真菌生态稳定性中的关键作用。
▌嘌呤代谢物的抗炎症机制
联合真菌功能预测和粪便代谢组学分析，研究发现嘌呤代谢通路在克罗恩病中显著下调，腺苷一磷酸和肌苷一磷酸在患者粪便中显著减少，且其水平与黏膜球形枝孢霉丰度呈显著正相关。
体外实验证实，球形枝孢霉具有强大的腺苷一磷酸合成能力。通过完整的嘌呤补救合成途径相关基因的表达，该菌能够在培养72小时后显著分泌腺苷一磷酸至培养基中。与28种其他肠道常见真菌的比较显示，球形枝孢霉的腺苷一磷酸产量位居首位。
▌动物模型的因果性验证
研究者在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型和三硝基苯磺酸诱导的克罗恩样结肠炎模型中验证了球形枝孢霉及其代谢产物的保护作用。
定植特征：经抗生素清除预处理后，口服接种的球形枝孢霉能够在整个肠道黏膜稳定定植，荧光原位杂交显示其特异性定位于肠隐窝部位——这一解剖位置是肠道干细胞富集区域。
表型保护：接种球形枝孢霉的小鼠表现出体重下降减缓、结肠长度维持、组织病理学评分改善，以及促炎细胞因子表达降低。直接补充腺苷一磷酸可重现上述保护效应，而腺苷一磷酸合成能力缺陷的对比菌株则无此作用。
机制解析：转录组学分析揭示，球形枝孢霉和腺苷一磷酸处理显著上调细胞连接、紧密连接相关基因以及Wnt信号通路关键组分的表达。免疫荧光染色证实β-catenin核转位增加，上皮细胞增殖标志物阳性细胞密度升高，隐窝长度增加。
体外实验进一步验证：在Caco-2肠上皮细胞单层模型中，球形枝孢霉培养上清和腺苷一磷酸处理均可提高跨上皮电阻、加速屏障功能恢复、促进划痕损伤愈合;而使用Wnt通路抑制剂可阻断上述效应，证实Wnt信号通路是介导保护作用的关键下游机制。
▌遗传学层面的因果性证明
利用黑曲霉系统构建的腺苷一磷酸过表达株和敲低株，在葡聚糖硫酸钠结肠炎模型中进行了"增益-缺失"功能研究：仅有过表达株能够显著减轻炎症表型，从遗传学层面确立了真菌腺苷一磷酸合成在肠道保护中的因果性作用。
总结
上述研究发现为炎症性肠病的诊疗提供了全新的视角。在诊断层面，黏膜真菌组分析具有优异的诊断效能，球形枝孢霉等关键物种的检测可能成为评估疾病活动度的生物标志物。在治疗层面，球形枝孢霉的黏膜定植偏好性和隐窝趋向性使其成为开发下一代活体生物药的理想候选，而腺苷一磷酸作为后生元分子具有标准化生产、剂量可控的优势，可能更适合早期临床转化。
从机制研究到临床应用的转化仍需解决若干关键问题：包括大规模多种族人群的验证研究、腺苷一磷酸作用的细胞类型特异性机制解析、标准化制剂的开发，以及与现有治疗手段的最佳联合策略探索。随着对肠道共生菌功能认知的不断深化，针对菌群-代谢物-宿主互作的精准干预有望为炎症性肠病患者带来更有效的治疗选择。
参考文献
[1]HUANG Z, LIU Y, WU Y,et al. Gut mucosal mycobiome profiling in Crohn's disease uncovers an AMP-mediated anti-inflammatory effect of Cladosporium sphaerospermum[J]. Nat Metab,2026;8(2):389-409.DOI:10.1038/s42255-025-01420-9.
[2]CHEN Y, CUI W, LI X,et al. Interaction between commensal bacteria, immune response and the intestinal barrier in inflammatory bowel disease[J]. Front Immunol,2021;12:761981.DOI:10.3389/fimmu.2021.761981.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
