导语：当PD-1抑制剂在食管鳞癌中遭遇40%病理完全缓解率瓶颈，当衰老免疫细胞在肿瘤微环境中悄然织就免疫逃逸的网，我们该如何破解这把抑制抗癌活性的时间锁?
新辅助免疫治疗响应率不足40%困境待解，衰老EGR1阳性B细胞成为疗效增强关键靶点
食管癌作为全球第六大癌症致死病因，食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)占我国食管癌发病率的90%以上，其治疗格局虽已被免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, ICB)改写，但新辅助免疫化疗(neoadjuvant immune checkpoint blockade, NICB)后病理完全缓解(pathological complete response, pCR)率始终徘徊在40%以下，大量患者仍面临耐药与复发风险。
这一临床瓶颈背后，肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中免疫细胞的功能失能日益受到关注。衰老作为癌症核心风险因素，不仅直接促进恶性转化，更通过免疫衰老削弱抗肿瘤效能。既往研究证实清除衰老T细胞或髓系细胞可增强疗效，但B细胞衰老在ESCC中的作用始终未明。B细胞在TME中呈现高度异质性：既能形成三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures, TLS)激活T细胞，也能通过调节性B细胞(regulatory B cells, Bregs)分泌IL-10/TGF-β抑制免疫。这种功能二重性使得靶向B细胞策略充满挑战。
2026年1月，Cell Reports Medicine发表了一篇题为"Targeting senescentEGR1+B cells enhances immunotherapy efficacy in esophageal squamous cell carcinoma"的文章，首次揭示了一个独特衰老亚群——EGR1+CD83+P21+ B细胞在ESCC免疫治疗失败中的核心驱动作用。该研究从单细胞分辨率层面解析发现，这群细胞通过分泌衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)因子，重编程TREM2+肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)，构建免疫抑制微环境。更关键的是，研究筛选出天然黄酮类化合物漆黄素(fisetin)能选择性清除该衰老B细胞，将NICB疗效提升至新高度，为临床转化提供了可直接应用的药物干预策略。
整合84例患者单细胞与bulk数据构建全景图谱，功能验证实验层层递进揭示因果链
本研究是一项整合单细胞转录组学、临床样本分析及多重体内外功能验证的机制性转化研究，样本纳入方面，研究收集了来自中山医院77例ESCC患者的84份组织样本，涵盖17例接受新辅助PD-1抑制剂联合化疗患者的配对治疗前后活检组织(其中pCR 2例、主要病理缓解3例、无响应5例)，7例初治患者的肿瘤及癌旁组织，以及60例外部队列验证样本。所有样本均经病理确诊，临床分期覆盖Ⅰ-Ⅳ期。实验设计上采用四级递进策略：首先通过单细胞测序构建免疫微环境图谱，筛选出与疗效相关的B细胞亚群;其次利用轨迹分析、克隆追踪及转录因子(transcription factor, TF)活性分析锁定EGR1作为关键调控节点;随后开展体外共培养实验明确EGR1+B细胞通过SASP(TGF-β1、IL-6、TNF-α)诱导TREM2+ TAM的机制;最后在4-NQO诱导的原位ESCC小鼠模型及B细胞缺陷(Ighm−/−)小鼠皮下瘤模型中验证fisetin联合抗PD-1抗体的增效作用。主要评价指标包括EGR1+B细胞浸润比例与pCR率的相关性(Pearson相关系数)、EGR1签名评分与无进展生存期(progression-free survival, PFS)的风险比(hazard ratio, HR)，以及fisetin干预后肿瘤负荷变化(以肿瘤重量克数计量)。次要指标涵盖SASP因子分泌水平(ELISA测定pg/mL浓度)、TREM2+ TAM比例(流式细胞术分析CD11b+F4/80+TREM2+细胞百分比)及T细胞功能标志物表达强度。
EGR1+B细胞富集于无响应者肿瘤微环境，漆黄素清除策略将免疫疗效提升60%以上
研究通过系统性数据挖掘与功能验证，确立了EGR1+衰老B细胞作为ESCC免疫治疗失败的核心生物标志物与可成药靶点。单细胞图谱分析揭示，高细胞衰老评分与更差的总生存期(overall survival, OS)及PFS显著相关(图1B)，且EGR1+B细胞在疾病稳定(SD)患者中占比显著增高，其组织驻留偏好指数(Ro/e)达1.43，远高于pCR组的0.69(图1D)。轨迹分析确定EGR1+B细胞处于衰老谱系终末分支，其伪时间值最超前，并独立于生发中心(germinal center, GC)与浆细胞分化路径。差异基因表达显示，EGR1+B细胞显著富集细胞衰老通路(normalized enrichment score,NES>1.5,p<0.01)及SASP基因集，EGR1活性与SASP评分呈强正相关(R=0.44,p<0.001)。
图1 食管鳞癌免疫治疗中B细胞的单细胞图谱
临床验证方面，21例中山医院患者治疗前活检显示，无响应者EGR1+B细胞浸润密度显著高于响应者(p=0.037)(图2B)，且治疗后EGR1+B细胞特征在pCR患者中显著降低(p<0.001)(图2C)。外部队列验证证实，高EGR1+B细胞浸润与缩短的PFS相关(图2D)。多因素Cox回归分析(n=180)显示EGR1+B细胞签名评分是独立预后不良因子(HR=107.256,95%CI: 2.318-4963.599,p=0.017)(图2J)。
图2 EGR1+B细胞特征作为临床结局预测因子
机制层面，EGR1+B细胞与TREM2+ TAM在单细胞水平呈强正相关(r=0.703,p<0.001)(图3D)，空间多重免疫荧光证实二者在肿瘤基质共定位。体外Transwell实验显示，EGR1+B细胞使巨噬细胞TREM2和PD-L1表达升高3-5倍，而TGF-β、IL-6或TNF-α中和抗体可部分逆转该效应(图3J-L)。
图3 衰老B细胞招募TREM2+ TAM导致免疫治疗抵抗
药物筛选中，漆黄素以10μM最优浓度显著降低P21蛋白表达及SASP分泌，在4-NQO原位模型中，漆黄素联合抗PD-1治疗使肿瘤负荷较单药组降低58%，且肿瘤浸润EGR1+B细胞减少72%，TREM2+ TAM减少65%。
总结
本研究通过多组学整合与因果链验证，首次将EGR1+衰老B细胞确立为ESCC免疫治疗失败的关键刹车细胞。其填补了B细胞衰老在食管鳞癌免疫逃逸中的机制空白，揭示EGR1不仅是衰老标志，更是主动调控SASP(TGF-β1/IL-6/TNF-α)分泌、重编程TREM2+ TAM的核心转录因子。此外，还提供了从相关性到因果性的完整证据链——从临床样本发现、单细胞解析、体外机制阐明到基因敲除(si-EGR1)与药物干预(fisetin)的功能验证。尽管研究存在缺乏配对样本纵向追踪、EGR1上游调控机制未完全阐明等局限，但其将天然膳食化合物漆黄素推向食管癌免疫联合治疗前沿，兼具转化速度与安全性优势。未来研究应聚焦驱动B细胞衰老的TME信号源头，并开展漆黄素剂量优化的临床试验，以期将这一老药新用策略转化为ESCC患者切实的生存获益。
参考文献
[1] ZHOU P, ZHANG Y, ZHANG H, et al. Targeting senescentEGR1+B cells enhances immunotherapy efficacy in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cell Reports Medicine, 2026, 7: 102532. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102532.
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导语：当PD-1抑制剂在食管鳞癌中遭遇40%病理完全缓解率瓶颈，当衰老免疫细胞在肿瘤微环境中悄然织就免疫逃逸的网，我们该如何破解这把抑制抗癌活性的时间锁?
新辅助免疫治疗响应率不足40%困境待解，衰老EGR1阳性B细胞成为疗效增强关键靶点
食管癌作为全球第六大癌症致死病因，食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)占我国食管癌发病率的90%以上，其治疗格局虽已被免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade, ICB)改写，但新辅助免疫化疗(neoadjuvant immune checkpoint blockade, NICB)后病理完全缓解(pathological complete response, pCR)率始终徘徊在40%以下，大量患者仍面临耐药与复发风险。
这一临床瓶颈背后，肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中免疫细胞的功能失能日益受到关注。衰老作为癌症核心风险因素，不仅直接促进恶性转化，更通过免疫衰老削弱抗肿瘤效能。既往研究证实清除衰老T细胞或髓系细胞可增强疗效，但B细胞衰老在ESCC中的作用始终未明。B细胞在TME中呈现高度异质性：既能形成三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures, TLS)激活T细胞，也能通过调节性B细胞(regulatory B cells, Bregs)分泌IL-10/TGF-β抑制免疫。这种功能二重性使得靶向B细胞策略充满挑战。
2026年1月，Cell Reports Medicine发表了一篇题为"Targeting senescentEGR1+B cells enhances immunotherapy efficacy in esophageal squamous cell carcinoma"的文章，首次揭示了一个独特衰老亚群——EGR1+CD83+P21+ B细胞在ESCC免疫治疗失败中的核心驱动作用。该研究从单细胞分辨率层面解析发现，这群细胞通过分泌衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)因子，重编程TREM2+肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)，构建免疫抑制微环境。更关键的是，研究筛选出天然黄酮类化合物漆黄素(fisetin)能选择性清除该衰老B细胞，将NICB疗效提升至新高度，为临床转化提供了可直接应用的药物干预策略。
整合84例患者单细胞与bulk数据构建全景图谱，功能验证实验层层递进揭示因果链
本研究是一项整合单细胞转录组学、临床样本分析及多重体内外功能验证的机制性转化研究，样本纳入方面，研究收集了来自中山医院77例ESCC患者的84份组织样本，涵盖17例接受新辅助PD-1抑制剂联合化疗患者的配对治疗前后活检组织(其中pCR 2例、主要病理缓解3例、无响应5例)，7例初治患者的肿瘤及癌旁组织，以及60例外部队列验证样本。所有样本均经病理确诊，临床分期覆盖Ⅰ-Ⅳ期。实验设计上采用四级递进策略：首先通过单细胞测序构建免疫微环境图谱，筛选出与疗效相关的B细胞亚群;其次利用轨迹分析、克隆追踪及转录因子(transcription factor, TF)活性分析锁定EGR1作为关键调控节点;随后开展体外共培养实验明确EGR1+B细胞通过SASP(TGF-β1、IL-6、TNF-α)诱导TREM2+ TAM的机制;最后在4-NQO诱导的原位ESCC小鼠模型及B细胞缺陷(Ighm−/−)小鼠皮下瘤模型中验证fisetin联合抗PD-1抗体的增效作用。主要评价指标包括EGR1+B细胞浸润比例与pCR率的相关性(Pearson相关系数)、EGR1签名评分与无进展生存期(progression-free survival, PFS)的风险比(hazard ratio, HR)，以及fisetin干预后肿瘤负荷变化(以肿瘤重量克数计量)。次要指标涵盖SASP因子分泌水平(ELISA测定pg/mL浓度)、TREM2+ TAM比例(流式细胞术分析CD11b+F4/80+TREM2+细胞百分比)及T细胞功能标志物表达强度。
EGR1+B细胞富集于无响应者肿瘤微环境，漆黄素清除策略将免疫疗效提升60%以上
研究通过系统性数据挖掘与功能验证，确立了EGR1+衰老B细胞作为ESCC免疫治疗失败的核心生物标志物与可成药靶点。单细胞图谱分析揭示，高细胞衰老评分与更差的总生存期(overall survival, OS)及PFS显著相关(图1B)，且EGR1+B细胞在疾病稳定(SD)患者中占比显著增高，其组织驻留偏好指数(Ro/e)达1.43，远高于pCR组的0.69(图1D)。轨迹分析确定EGR1+B细胞处于衰老谱系终末分支，其伪时间值最超前，并独立于生发中心(germinal center, GC)与浆细胞分化路径。差异基因表达显示，EGR1+B细胞显著富集细胞衰老通路(normalized enrichment score,NES>1.5,p<0.01)及SASP基因集，EGR1活性与SASP评分呈强正相关(R=0.44,p<0.001)。
图1 食管鳞癌免疫治疗中B细胞的单细胞图谱
临床验证方面，21例中山医院患者治疗前活检显示，无响应者EGR1+B细胞浸润密度显著高于响应者(p=0.037)(图2B)，且治疗后EGR1+B细胞特征在pCR患者中显著降低(p<0.001)(图2C)。外部队列验证证实，高EGR1+B细胞浸润与缩短的PFS相关(图2D)。多因素Cox回归分析(n=180)显示EGR1+B细胞签名评分是独立预后不良因子(HR=107.256,95%CI: 2.318-4963.599,p=0.017)(图2J)。
图2 EGR1+B细胞特征作为临床结局预测因子
机制层面，EGR1+B细胞与TREM2+ TAM在单细胞水平呈强正相关(r=0.703,p<0.001)(图3D)，空间多重免疫荧光证实二者在肿瘤基质共定位。体外Transwell实验显示，EGR1+B细胞使巨噬细胞TREM2和PD-L1表达升高3-5倍，而TGF-β、IL-6或TNF-α中和抗体可部分逆转该效应(图3J-L)。
图3 衰老B细胞招募TREM2+ TAM导致免疫治疗抵抗
药物筛选中，漆黄素以10μM最优浓度显著降低P21蛋白表达及SASP分泌，在4-NQO原位模型中，漆黄素联合抗PD-1治疗使肿瘤负荷较单药组降低58%，且肿瘤浸润EGR1+B细胞减少72%，TREM2+ TAM减少65%。
总结
本研究通过多组学整合与因果链验证，首次将EGR1+衰老B细胞确立为ESCC免疫治疗失败的关键刹车细胞。其填补了B细胞衰老在食管鳞癌免疫逃逸中的机制空白，揭示EGR1不仅是衰老标志，更是主动调控SASP(TGF-β1/IL-6/TNF-α)分泌、重编程TREM2+ TAM的核心转录因子。此外，还提供了从相关性到因果性的完整证据链——从临床样本发现、单细胞解析、体外机制阐明到基因敲除(si-EGR1)与药物干预(fisetin)的功能验证。尽管研究存在缺乏配对样本纵向追踪、EGR1上游调控机制未完全阐明等局限，但其将天然膳食化合物漆黄素推向食管癌免疫联合治疗前沿，兼具转化速度与安全性优势。未来研究应聚焦驱动B细胞衰老的TME信号源头，并开展漆黄素剂量优化的临床试验，以期将这一老药新用策略转化为ESCC患者切实的生存获益。
参考文献
[1] ZHOU P, ZHANG Y, ZHANG H, et al. Targeting senescentEGR1+B cells enhances immunotherapy efficacy in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cell Reports Medicine, 2026, 7: 102532. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102532.
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