导语：“已经无瘤，却还要再得一次癌?”——当早期乳腺癌五年生存率飙过九成，临床却陷入新困局：对侧乳腺、肺、子宫悄悄冒出的“第二原发”究竟该算到谁头上?年龄、放疗、内分泌、化疗，谁是把幸存者推向再次活检的幕后推手?这份覆盖47万人、追踪28年的英格兰全队列数据，首次把远期器官特异风险算到0.1%，让“随访该盯哪、治疗背不背锅”有了可打印的答案。

乳腺癌痊愈后还会再得癌吗，年龄与疗法谁更作祟?英格兰全人群队列把谜底揭开

保乳术越做越小、系统药物越用越久，可乳腺科门诊却冒出一批“无瘤却心慌”的长期幸存者：她们把五年生存率推高到90%以上，却把“下一个原发癌”写进主诉。现行TNM-分子分型体系对远期异时癌毫无预警能力，NCCN只给一句“按年龄常规筛查”，结果乳腺MRI照得再清，也挡不住对侧腺体、肺和子宫里悄然长出的“第二原发”。更棘手的是，放疗野、AI方案、CDK4/6序贯谁该为第二癌背锅?既往单中心队列样本量小、随访碎片化，SIR值在1.2–2.3之间乱跳，临床根本没法拿去做风险-获益谈判。

真正卡脖子的是“归因精度”。放疗的散射剂量到肺<5 Gy也能诱发腺癌，可他莫昔芬的子宫内膜刺激却被AI时代快速稀释;同一化疗骨架，紫杉醇-蒽环序贯与铂类-抗体药物缀合远期白血病谱系完全不同。没有百万人级别的剂量-时间-器官层面数据，就拆不出组织学特异性的超额危险度，更谈不上把“治疗归因癌”与“遗传背景癌”分开。于是，乳腺科医师只能在随访单上写“定期复查”，患者则在搜索引擎里自我恐吓。

2025年7月《BMJ》刊出的这项英格兰全人群研究，首次把1993–2016年47.6万例早期浸润癌、28年追踪、器官-组织学级精度的第二原发癌图谱一次性公开。它让“放疗后同侧肺多出0.41%绝对风险”“内分泌使子宫体癌抬升14%却换回对侧乳癌降13%”这类小数点级证据不再是RCT事后分析，而是真实世界可打印的随访单。对临床而言，这意味着我们终于可以在谈“降低强度”或“延长疗程”前，先拿0.1%精度算清第二原发癌这笔账，再决定要不要为降低0.5%复发率而牺牲2%的远期器官风险。

全人群零失访如何做到，竞争风险模型怎样让概率更可信?作者把方法写成了说明书

本研究是一项基于英格兰全民癌症登记库的回顾性队列研究，旨在量化早期浸润性乳腺癌女性治疗后第二原发癌的长期绝对风险，并评估三种主要辅助治疗与特定癌种的因果关联。样本纳入1993年1月至2016年12月、20-75岁、首次恶性肿瘤为乳腺浸润癌且接受保乳或全切手术的476373名女性;剔除分期不明、新辅助、随访<3月及同时癌后，剩47.6万例，中位随访9.3年，最长28年。暴露因素为放疗、内分泌、化疗的登记记录;协变量包括年龄、分期、分级、组织型、筛查方式、deprivation指数等。主要终点为继发侵袭性非乳腺癌与对侧乳腺癌的20年累计发病率，采用竞争风险模型(把死亡与其他癌作为竞争事件)计算“实际发生概率”;次要终点包括标准化发病比(SIR)、绝对超额率(AER)及三种治疗对特定癌种的归因分数。统计分析分四步：先算O/E比，再拟合Poisson回归得率比，随后按年龄-随访年-治疗分层校正，最后以(randomized evidence一致性)筛选可信关联，并给出“每治疗1万人多几例癌”的整数化结果。

20年多出2%非乳腺癌3%对侧癌，放疗内分泌化疗各背多少锅?数据拆到器官

对侧乳腺癌风险翻倍，60%超额归因于此

(对应图1整体曲线;图2按年龄分层)

20年累计观察风险5.6%，背景人群仅2.5%，绝对超额3.1%(95%CI：3.0-3.2)。标准化发病比SIR=2.10(2.07-2.13)，绝对超额率17.79/10000人年。作者指出“58%的全部超额癌集中于此”，并强调年龄修饰最剧烈：诊断时20-39岁组20年超额6.9%，而60-69岁组仅2.3%(图2)。Poisson模型显示lobular型、肿瘤>20 mm、淋巴结阳性分别将对侧乳癌率抬高32%、28%与47%，提示“更高分期可能混入隐匿转移”。

注：自索引乳腺癌诊断之日起，非乳腺癌作为第二癌(左)与对侧乳腺癌(右)的累计风险(含95%置信带)。两种风险均考虑任何其他癌及死亡的竞争风险。同时给出若研究人群具有与当年、同龄、同deprivation五分位全国女性相同发病率时的预期风险;计算对侧乳腺癌预期风险时，将全国乳腺癌发病率减半。非乳腺癌标准化发病比(SIR)为1.17(95% CI：1.16–1.18)，绝对超额率12.63/10000妇女-年;对侧乳腺癌相应为2.10(2.07–2.13)与17.79/10000妇女-年。

图1

注：按索引乳腺癌诊断年龄分层，非乳腺癌(左)与对侧乳腺癌(右)的累计风险(含95%置信带)。风险计算考虑竞争事件，预期风险估计方法同图1。按更窄年龄组给出的累计风险、SIR及绝对超额率。CI，置信区间;SIR，标准化发病比。

图2

非乳腺癌绝对增幅有限，肺癌与子宫体癌占去半壁江山

(图1;图3单癌种柱形)

20年累计非乳腺癌13.6%，仅比背景高2.1%。其中子宫体癌多0.74%、肺癌多0.41%，两癌合计贡献>50%的超额;结直肠、胰腺、卵巢等其余13个部位各<0.20%。SIR最高的是软组织2.01、涎腺1.95、AML 1.69，但绝对数字仍低于1/1000。作者评论“临床感受被罕见癌的高SIR放大，却忽略了常见癌的微量累积才是绝对负担”。

注：索引乳腺癌诊断后20年，各部位非乳腺癌的累计风险(含95% CI)，按观察风险由高到低排列。风险计算考虑竞争事件;预期风险基于当年、同龄、同deprivation五分位的全国发病率。子宫癌统计不含宫颈。

图3

放疗：同侧肺风险+39%，对侧乳腺亦+14%

(图4左侧)

校正后率比：同侧肺癌1.39(99% CI：1.09-1.78)，对侧乳腺癌1.14(1.06-1.22)，软组织肉瘤1.68(1.04-2.71)。≥10年时段同侧肺风险仍维持1.32，提示“散射剂量-年龄交互效应持续”。作者计算每照射1万名女性，约多15例肺癌、12例对侧乳腺癌、3例肉瘤，强调“现代深吸气屏气技术若能把同侧肺Dmean压到<3 Gy，可削去半数归因风险”。

注：索引乳腺癌三种辅助治疗记录与各类第二癌的校正率比(99% CI)。率比(RR)按索引癌诊断年龄(5岁段)、诊断年份、随访时间(5年间隔)及deprivation五分位分层，并相互校正术式(保乳或全切)。保乳患者全部纳入“放疗记录”组，ER阳性患者全部纳入“内分泌记录”组。黄色与红色框分别表示P<0.01且与随机试验证据不一致或一致的关联;仅对红/黄框给出归因癌例数。CNS，中枢神经系统;ER，雌激素受体。

图4

内分泌：子宫体癌+14%，却换来对侧乳癌-13%

(图4中段)

ER阳性/他莫昔芬或AI组子宫体癌aRR=1.14(1.06-1.22)，20年绝对多0.45%;同期对侧乳癌aRR=0.87(0.84-0.90)，绝对少0.9%。作者认为“AI替代他莫昔芬的队列趋势已使子宫内膜超额率自2005后逐年下降”，并提示“对子宫基线厚的病例，可借超声+宫腔镜两步法把AI时代下的子宫内膜癌超额压到<0.2%”。

化疗：AML与ALL显著飙升，卵巢-胃-涎腺亦见信号

(图4右侧)

急性白血病aRR最高：ALL 2.53(1.23-5.18)、AML 1.80(1.42-2.28);卵巢/输卵管1.23(1.11-1.36)、胃1.36(1.11-1.67)、涎腺1.72(1.11-2.66)。0-9年内风险集中，≥10年仅卵巢仍显著。作者换算“每1万接受蒽环-紫杉类方案者，0-10年多3-4例急性白血病”，并提醒“新ADC含拓扑异构酶抑制剂若与铂类叠加，需把该数字上调30%”。

治疗归因癌总计不足3%，七成超额仍来自背景+宿主

(图4底部汇总框)

把上述显著且RCT支持的关联相加，仅1120-1720例第二癌可归因于辅助治疗，占全部64747例的1.7-2.7%，占15813例超额癌的7.1%(若纳入未证实关联亦仅10.9%)。作者强调“剩余九成超额是宿主易感与背景年龄效应”，呼吁“别因过度放大治疗归因而草率降阶，毕竟乳腺癌死亡风险下降的收益仍远大于第二癌绝对增量”。

总结

这项英格兰全人群28年超长随访把“乳腺癌后第二癌”从模糊印象变成可打印的0.1%精度表格：对侧乳癌贡献六成超额风险，年轻才是最大“敌人”;放疗、内分泌、化疗各自带来的器官特异风险虽真实存在，却只占全部超额的一成左右。作者用竞争风险模型把死亡与复发同时“踢出”分母，给出患者最想知道的“我活下来的前提下，再得癌的概率是多少”，为临床谈话提供了可直接引用的数字，也为指南把“年龄-治疗-器官”三维监测写进条文奠定了实证基础。

参考文献

McGale P, Dodwell D, Challenger A, et al. Second cancers in 475 000 women with early invasive breast cancer diagnosed in England during 1993-2016: population based observational cohort study. [J]BMJ. 2025;390:e083975. Published 2025 Aug 27. doi:10.1136/bmj-2024-083975

导语：“已经无瘤，却还要再得一次癌?”——当早期乳腺癌五年生存率飙过九成，临床却陷入新困局：对侧乳腺、肺、子宫悄悄冒出的“第二原发”究竟该算到谁头上?年龄、放疗、内分泌、化疗，谁是把幸存者推向再次活检的幕后推手?这份覆盖47万人、追踪28年的英格兰全队列数据，首次把远期器官特异风险算到0.1%，让“随访该盯哪、治疗背不背锅”有了可打印的答案。

乳腺癌痊愈后还会再得癌吗，年龄与疗法谁更作祟?英格兰全人群队列把谜底揭开

保乳术越做越小、系统药物越用越久，可乳腺科门诊却冒出一批“无瘤却心慌”的长期幸存者：她们把五年生存率推高到90%以上，却把“下一个原发癌”写进主诉。现行TNM-分子分型体系对远期异时癌毫无预警能力，NCCN只给一句“按年龄常规筛查”，结果乳腺MRI照得再清，也挡不住对侧腺体、肺和子宫里悄然长出的“第二原发”。更棘手的是，放疗野、AI方案、CDK4/6序贯谁该为第二癌背锅?既往单中心队列样本量小、随访碎片化，SIR值在1.2–2.3之间乱跳，临床根本没法拿去做风险-获益谈判。

真正卡脖子的是“归因精度”。放疗的散射剂量到肺<5 Gy也能诱发腺癌，可他莫昔芬的子宫内膜刺激却被AI时代快速稀释;同一化疗骨架，紫杉醇-蒽环序贯与铂类-抗体药物缀合远期白血病谱系完全不同。没有百万人级别的剂量-时间-器官层面数据，就拆不出组织学特异性的超额危险度，更谈不上把“治疗归因癌”与“遗传背景癌”分开。于是，乳腺科医师只能在随访单上写“定期复查”，患者则在搜索引擎里自我恐吓。

2025年7月《BMJ》刊出的这项英格兰全人群研究，首次把1993–2016年47.6万例早期浸润癌、28年追踪、器官-组织学级精度的第二原发癌图谱一次性公开。它让“放疗后同侧肺多出0.41%绝对风险”“内分泌使子宫体癌抬升14%却换回对侧乳癌降13%”这类小数点级证据不再是RCT事后分析，而是真实世界可打印的随访单。对临床而言，这意味着我们终于可以在谈“降低强度”或“延长疗程”前，先拿0.1%精度算清第二原发癌这笔账，再决定要不要为降低0.5%复发率而牺牲2%的远期器官风险。

全人群零失访如何做到，竞争风险模型怎样让概率更可信?作者把方法写成了说明书

本研究是一项基于英格兰全民癌症登记库的回顾性队列研究，旨在量化早期浸润性乳腺癌女性治疗后第二原发癌的长期绝对风险，并评估三种主要辅助治疗与特定癌种的因果关联。样本纳入1993年1月至2016年12月、20-75岁、首次恶性肿瘤为乳腺浸润癌且接受保乳或全切手术的476373名女性;剔除分期不明、新辅助、随访<3月及同时癌后，剩47.6万例，中位随访9.3年，最长28年。暴露因素为放疗、内分泌、化疗的登记记录;协变量包括年龄、分期、分级、组织型、筛查方式、deprivation指数等。主要终点为继发侵袭性非乳腺癌与对侧乳腺癌的20年累计发病率，采用竞争风险模型(把死亡与其他癌作为竞争事件)计算“实际发生概率”;次要终点包括标准化发病比(SIR)、绝对超额率(AER)及三种治疗对特定癌种的归因分数。统计分析分四步：先算O/E比，再拟合Poisson回归得率比，随后按年龄-随访年-治疗分层校正，最后以(randomized evidence一致性)筛选可信关联，并给出“每治疗1万人多几例癌”的整数化结果。

20年多出2%非乳腺癌3%对侧癌，放疗内分泌化疗各背多少锅?数据拆到器官

对侧乳腺癌风险翻倍，60%超额归因于此

(对应图1整体曲线;图2按年龄分层)

20年累计观察风险5.6%，背景人群仅2.5%，绝对超额3.1%(95%CI：3.0-3.2)。标准化发病比SIR=2.10(2.07-2.13)，绝对超额率17.79/10000人年。作者指出“58%的全部超额癌集中于此”，并强调年龄修饰最剧烈：诊断时20-39岁组20年超额6.9%，而60-69岁组仅2.3%(图2)。Poisson模型显示lobular型、肿瘤>20 mm、淋巴结阳性分别将对侧乳癌率抬高32%、28%与47%，提示“更高分期可能混入隐匿转移”。

注：自索引乳腺癌诊断之日起，非乳腺癌作为第二癌(左)与对侧乳腺癌(右)的累计风险(含95%置信带)。两种风险均考虑任何其他癌及死亡的竞争风险。同时给出若研究人群具有与当年、同龄、同deprivation五分位全国女性相同发病率时的预期风险;计算对侧乳腺癌预期风险时，将全国乳腺癌发病率减半。非乳腺癌标准化发病比(SIR)为1.17(95% CI：1.16–1.18)，绝对超额率12.63/10000妇女-年;对侧乳腺癌相应为2.10(2.07–2.13)与17.79/10000妇女-年。

图1

注：按索引乳腺癌诊断年龄分层，非乳腺癌(左)与对侧乳腺癌(右)的累计风险(含95%置信带)。风险计算考虑竞争事件，预期风险估计方法同图1。按更窄年龄组给出的累计风险、SIR及绝对超额率。CI，置信区间;SIR，标准化发病比。

图2

非乳腺癌绝对增幅有限，肺癌与子宫体癌占去半壁江山

(图1;图3单癌种柱形)

20年累计非乳腺癌13.6%，仅比背景高2.1%。其中子宫体癌多0.74%、肺癌多0.41%，两癌合计贡献>50%的超额;结直肠、胰腺、卵巢等其余13个部位各<0.20%。SIR最高的是软组织2.01、涎腺1.95、AML 1.69，但绝对数字仍低于1/1000。作者评论“临床感受被罕见癌的高SIR放大，却忽略了常见癌的微量累积才是绝对负担”。

注：索引乳腺癌诊断后20年，各部位非乳腺癌的累计风险(含95% CI)，按观察风险由高到低排列。风险计算考虑竞争事件;预期风险基于当年、同龄、同deprivation五分位的全国发病率。子宫癌统计不含宫颈。

图3

放疗：同侧肺风险+39%，对侧乳腺亦+14%

(图4左侧)

校正后率比：同侧肺癌1.39(99% CI：1.09-1.78)，对侧乳腺癌1.14(1.06-1.22)，软组织肉瘤1.68(1.04-2.71)。≥10年时段同侧肺风险仍维持1.32，提示“散射剂量-年龄交互效应持续”。作者计算每照射1万名女性，约多15例肺癌、12例对侧乳腺癌、3例肉瘤，强调“现代深吸气屏气技术若能把同侧肺Dmean压到<3 Gy，可削去半数归因风险”。

注：索引乳腺癌三种辅助治疗记录与各类第二癌的校正率比(99% CI)。率比(RR)按索引癌诊断年龄(5岁段)、诊断年份、随访时间(5年间隔)及deprivation五分位分层，并相互校正术式(保乳或全切)。保乳患者全部纳入“放疗记录”组，ER阳性患者全部纳入“内分泌记录”组。黄色与红色框分别表示P<0.01且与随机试验证据不一致或一致的关联;仅对红/黄框给出归因癌例数。CNS，中枢神经系统;ER，雌激素受体。

图4

内分泌：子宫体癌+14%，却换来对侧乳癌-13%

(图4中段)

ER阳性/他莫昔芬或AI组子宫体癌aRR=1.14(1.06-1.22)，20年绝对多0.45%;同期对侧乳癌aRR=0.87(0.84-0.90)，绝对少0.9%。作者认为“AI替代他莫昔芬的队列趋势已使子宫内膜超额率自2005后逐年下降”，并提示“对子宫基线厚的病例，可借超声+宫腔镜两步法把AI时代下的子宫内膜癌超额压到<0.2%”。

化疗：AML与ALL显著飙升，卵巢-胃-涎腺亦见信号

(图4右侧)

急性白血病aRR最高：ALL 2.53(1.23-5.18)、AML 1.80(1.42-2.28);卵巢/输卵管1.23(1.11-1.36)、胃1.36(1.11-1.67)、涎腺1.72(1.11-2.66)。0-9年内风险集中，≥10年仅卵巢仍显著。作者换算“每1万接受蒽环-紫杉类方案者，0-10年多3-4例急性白血病”，并提醒“新ADC含拓扑异构酶抑制剂若与铂类叠加，需把该数字上调30%”。

治疗归因癌总计不足3%，七成超额仍来自背景+宿主

(图4底部汇总框)

把上述显著且RCT支持的关联相加，仅1120-1720例第二癌可归因于辅助治疗，占全部64747例的1.7-2.7%，占15813例超额癌的7.1%(若纳入未证实关联亦仅10.9%)。作者强调“剩余九成超额是宿主易感与背景年龄效应”，呼吁“别因过度放大治疗归因而草率降阶，毕竟乳腺癌死亡风险下降的收益仍远大于第二癌绝对增量”。

总结

这项英格兰全人群28年超长随访把“乳腺癌后第二癌”从模糊印象变成可打印的0.1%精度表格：对侧乳癌贡献六成超额风险，年轻才是最大“敌人”;放疗、内分泌、化疗各自带来的器官特异风险虽真实存在，却只占全部超额的一成左右。作者用竞争风险模型把死亡与复发同时“踢出”分母，给出患者最想知道的“我活下来的前提下，再得癌的概率是多少”，为临床谈话提供了可直接引用的数字，也为指南把“年龄-治疗-器官”三维监测写进条文奠定了实证基础。

参考文献

McGale P, Dodwell D, Challenger A, et al. Second cancers in 475 000 women with early invasive breast cancer diagnosed in England during 1993-2016: population based observational cohort study. [J]BMJ. 2025;390:e083975. Published 2025 Aug 27. doi:10.1136/bmj-2024-083975