导语：当肝脏在无声中衰竭，骨骼也在悄然崩解——面对原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者体内这场“双线作战”，我们是否只能在有限的治疗选择中妥协?这类患者常因胆汁淤积和维生素吸收障碍而陷入骨质疏松的困境，但传统抗骨松药物如双膦酸盐又受限于肾功能、给药途径和安全性问题。如何在不加重肝外负担的前提下，为这些本就脆弱的骨骼找到一条更安全、更有效的守护之路?
正是在这一临床两难的背景下，一项突破性的头对头研究应运而生。它首次将靶向RANKL的全人源单抗——地诺单抗，与强效双膦酸盐唑来膦酸直接对比，聚焦于PBC相关骨质疏松的疗效与安全性。这不仅是一次药物间的较量，更是治疗理念的革新：从“被动抑制骨丢失”迈向“精准调控骨代谢”。研究结果揭示了一种更具耐受性且高效的选择，为长期管理慢性肝病患者的骨骼健康提供了全新证据支持。
PBC患者骨质疏松治疗存盲区，
新旧疗法亟待头对头比较
原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种主要发生于中年女性的自身免疫性胆汁淤积性疾病，其核心特征为胆管进行性破坏，若未及时干预可逐步进展为肝纤维化乃至肝衰竭;除瘙痒、乏力等典型症状外，骨质疏松是PBC患者的主要并发症之一，对患者生活质量及预后影响显著。
C患者代谢性骨病的发生机制较为复杂，主要与脂溶性维生素吸收障碍以及胆汁淤积对骨代谢的直接干扰相关;据近期荟萃分析结果显示，PBC患者发生骨质疏松的相对风险达2.79，发生骨折的比值比(OR)为1.86，另有一项基于大样本人群的队列研究进一步证实，PBC患者的骨折风险及骨折后死亡率均显著高于普通人群中的匹配对照者，充分凸显了PBC相关骨质疏松临床治疗的紧迫性。此前已有研究验证了双膦酸盐类药物对PBC相关骨质疏松的治疗价值，例如阿仑膦酸钠可使PBC患者腰椎骨密度(BMD)较安慰剂显著提升10.4%，且每月给药的伊班膦酸钠在患者依从性上优于每周给药的阿仑膦酸钠，但双膦酸盐类药物存在明确局限性——不适用于重度肾损伤或低钙血症患者，还可能引发食道损伤、颌骨坏死等不良反应，限制了其临床应用范围。
地诺单抗作为一种人源化抗核因子κB受体活化因子配体(RANKL)单克隆抗体，其作用机制为阻断RANKL与破骨细胞表面RANK的结合，进而抑制破骨细胞的分化、活化及骨吸收功能;已有研究表明，皮下注射地诺单抗可显著提高绝经后骨质疏松女性的骨密度，并降低椎体、非椎体及髋部骨折风险，且在包括透析患者在内的慢性肾病患者中同样展现出良好的有效性与安全性，此外，针对包括PBC在内的自身免疫性肝病患者的研究显示，短期(1年)和长期(3年)地诺单抗治疗均能显著增加骨密度且无明显不良事件，另有研究指出地诺单抗是慢性肝病患者骨质疏松的安全治疗选择。
然而，截至本研究启动前，尚无随机对照试验对比地诺单抗与双膦酸盐类药物(本研究中选定唑来膦酸，ZOL)在PBC相关骨质疏松治疗中的疗效与安全性，基于这一关键研究空白，研究者设计并开展了此项多中心、非劣效性随机试验(DELTA研究)，以期为PBC患者骨质疏松的临床治疗方案选择提供高质量证据。
多中心随机开放标签，
聚焦非劣效边界设定科学严谨
整个研究期间均需每日服用0.75μg依降钙素。研究过程中，研究者收集参与者基线信息(包括年龄、性别、体重指数(BMI)、脆性骨折史、合并代谢性疾病、治疗用药等)及实验室参数(血常规、血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素、肌酐、钙、25-羟维生素D、全段甲状旁腺激素(PTH)、骨吸收标志物酒石酸抵抗性酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)、骨形成标志物骨特异性碱性磷酸酶(BAP)等)，采用双能X线吸收法(DXA)在基线、6个月、12个月时检测腰椎(L2-L4)及全髋骨密度(BMD)，通过脊柱侧位X线评估基线及12个月时椎体骨折情况，并全程记录新发外周骨折;干预后1-2周检测两组患者血清钙水平及肾功能，之后要求患者每季度到门诊复诊，复诊时进行体格检查及实验室检查，研究期间禁止使用可能影响治疗疗效与安全性的药物(如激素替代治疗药物、选择性雌激素受体调节剂、维生素K、降钙素、甲状旁腺激素、皮质类固醇等)，患者入组、随机化及数据记录通过ViedocJapan株式会社提供的电子数据捕获系统管理。
研究的主要终点为12个月时腰椎及全髋BMD较基线的平均百分比变化，以此评估地诺单抗相对于ZOL的非劣效性(非劣效性边际参考日本绝经后女性III期试验设定，腰椎为-2.4%、全髋为-0.9%);次要终点为实验室参数随时间的变化趋势及不良事件发生率，不良事件严重程度依据《不良事件通用术语标准》(CTCAE)5.0版进行评估。统计分析方面，连续变量以均数±标准差(SD)表示，分类变量以例数(%)表示，BMD及治疗相关生物标志物水平变化以均数±标准误(SE)表示;组内差异采用配对t检验分析，组间差异采用非配对t检验分析，所有统计分析使用SPSS 26.0软件(SPSS Japan，东京，日本)，以P<0.05为差异有统计学意义;研究最初计划纳入80例患者(考虑10%脱落率)以保证90%检验效能(α=2.5%，单侧)，但因新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情影响，试验进展受阻，最终提前终止，实际入组47例患者，其中41例(87.2%)完成研究(地诺单抗组21例、ZOL组20例)。
图1：研究设计
诺单抗非劣效于唑来膦酸，
髋部增幅更优且安全性更佳
DELTA研究最终纳入47例患者，其中41例完成12个月随访(地诺单抗组21例，唑来膦酸组20例)，因新冠疫情导致招募中断，未能达到原计划的80例样本量。尽管样本偏小，但核心结论仍具重要参考价值。
在主要疗效终点方面，地诺单抗在腰椎BMD改善上表现出非劣效性：12个月时，地诺单抗组腰椎BMD平均提升7.5%±0.8%，唑来膦酸组为6.4%±1.1%，组间差值为+1.1%(95% CI: -1.6%至3.8%)，其置信区间下限高于预设的-2.4%非劣效界值，满足非劣效标准。此外，两组在6个月和12个月时BMD均较基线显著上升(P<0.01)，且所有地诺单抗组患者腰椎BMD均有所改善，而唑来膦酸组有2例恶化。
在全髋BMD方面，地诺单抗组增幅更为明显：12个月时提升5.0%±1.1%，而唑来膦酸组仅2.6%±1.5%(P<0.01)。虽然绝对优势显著，但由于95% CI为-1.3%至6.2%，下限未超过-0.9%的非劣效界值，故未能正式确立非劣效性，可能与样本量不足有关。
骨转换标志物方面，两组ALP/ULN比值、TRACP-5b和BAP水平在6个月和12个月均显著下降，提示骨吸收和形成活动受到有效抑制，但组间变化率无统计学差异(P>0.05)，说明两种药物在生化层面调控效果相当。
最引人注目的是安全性结果：地诺单抗组不良事件发生率显著低于唑来膦酸组(14.3% vs. 50.0%，P=0.013)。唑来膦酸组常见发热、肌痛、流感样症状等急性期反应，而地诺单抗组未见此类反应，仅个别出现轻度注射部位不适。研究期间未报告颌骨坏死或严重低钙血症。
作者总结指出：“Denosumab is a safe and effective treatment option for osteoporosis in patients with PBC.”尽管样本量受限，但数据明确显示地诺单抗在提升BMD方面不逊于唑来膦酸，尤其在髋部更具潜力，且耐受性更优，为PBC患者提供了一个更具吸引力的治疗选择。
图2：(A)在基线和治疗6个月及12个月时，地诺单抗组与Z0L组的髋部骨密度总变化。(B)地舒单抗组与唑来膦酸组之间全髋部骨密度从基线至12个月变化率的均数差
总结
首个针对PBC相关骨质疏松患者的头对头随机对照试验——DELTA研究，系统比较了地诺单抗与唑来膦酸的疗效与安全性。结果显示，地诺单抗在12个月内使腰椎BMD提升7.5%，非劣效于唑来膦酸(6.4%)，同时在全髋BMD改善上显示出更大增幅(5.0% vs. 2.6%)，虽因样本不足未能完全确立非劣效性，但仍具临床启示意义。更重要的是，地诺单抗组不良事件发生率显著更低(14.3% vs. 50.0%)，凸显其优越的安全性和耐受性。该研究为PBC患者骨质疏松的个体化治疗提供了关键证据，推荐地诺单抗作为安全有效的替代甚至优选方案，尤其适用于存在肾功能减退或无法耐受双膦酸盐副作用的患者。治疗提供了坚实证据，标志着天然产物在代谢性肝病防治领域迈出了关键一步。
参考文献
Arase Y, Okubo T, Arai T, Abe M,NamisakiT,UojimaH, Matsumoto K,KakisakaK, Setsu T, Mishima Y, Tsuruya K, Hirose S, Deguchi R, Shiraishi K,AtsukawaM, Ikegami T, Honda A, Terai S,YoshijiH, Komori A, Tanaka A, Kagawa T. Denosumab versus zoledronic acid for osteoporosis treatment in patients with primary biliary cholangitis (the DELTA Study): A multicenter, non-inferiority randomized trial. Hepatol Commun. 2025 Oct 7;9(11):e0827.doi: 10.1097/HC9.0000000000000827. PMID: 41056494; PMCID: PMC12506991.
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导语：当肝脏在无声中衰竭，骨骼也在悄然崩解——面对原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者体内这场“双线作战”，我们是否只能在有限的治疗选择中妥协?这类患者常因胆汁淤积和维生素吸收障碍而陷入骨质疏松的困境，但传统抗骨松药物如双膦酸盐又受限于肾功能、给药途径和安全性问题。如何在不加重肝外负担的前提下，为这些本就脆弱的骨骼找到一条更安全、更有效的守护之路?
正是在这一临床两难的背景下，一项突破性的头对头研究应运而生。它首次将靶向RANKL的全人源单抗——地诺单抗，与强效双膦酸盐唑来膦酸直接对比，聚焦于PBC相关骨质疏松的疗效与安全性。这不仅是一次药物间的较量，更是治疗理念的革新：从“被动抑制骨丢失”迈向“精准调控骨代谢”。研究结果揭示了一种更具耐受性且高效的选择，为长期管理慢性肝病患者的骨骼健康提供了全新证据支持。
PBC患者骨质疏松治疗存盲区，
新旧疗法亟待头对头比较
原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种主要发生于中年女性的自身免疫性胆汁淤积性疾病，其核心特征为胆管进行性破坏，若未及时干预可逐步进展为肝纤维化乃至肝衰竭;除瘙痒、乏力等典型症状外，骨质疏松是PBC患者的主要并发症之一，对患者生活质量及预后影响显著。
C患者代谢性骨病的发生机制较为复杂，主要与脂溶性维生素吸收障碍以及胆汁淤积对骨代谢的直接干扰相关;据近期荟萃分析结果显示，PBC患者发生骨质疏松的相对风险达2.79，发生骨折的比值比(OR)为1.86，另有一项基于大样本人群的队列研究进一步证实，PBC患者的骨折风险及骨折后死亡率均显著高于普通人群中的匹配对照者，充分凸显了PBC相关骨质疏松临床治疗的紧迫性。此前已有研究验证了双膦酸盐类药物对PBC相关骨质疏松的治疗价值，例如阿仑膦酸钠可使PBC患者腰椎骨密度(BMD)较安慰剂显著提升10.4%，且每月给药的伊班膦酸钠在患者依从性上优于每周给药的阿仑膦酸钠，但双膦酸盐类药物存在明确局限性——不适用于重度肾损伤或低钙血症患者，还可能引发食道损伤、颌骨坏死等不良反应，限制了其临床应用范围。
地诺单抗作为一种人源化抗核因子κB受体活化因子配体(RANKL)单克隆抗体，其作用机制为阻断RANKL与破骨细胞表面RANK的结合，进而抑制破骨细胞的分化、活化及骨吸收功能;已有研究表明，皮下注射地诺单抗可显著提高绝经后骨质疏松女性的骨密度，并降低椎体、非椎体及髋部骨折风险，且在包括透析患者在内的慢性肾病患者中同样展现出良好的有效性与安全性，此外，针对包括PBC在内的自身免疫性肝病患者的研究显示，短期(1年)和长期(3年)地诺单抗治疗均能显著增加骨密度且无明显不良事件，另有研究指出地诺单抗是慢性肝病患者骨质疏松的安全治疗选择。
然而，截至本研究启动前，尚无随机对照试验对比地诺单抗与双膦酸盐类药物(本研究中选定唑来膦酸，ZOL)在PBC相关骨质疏松治疗中的疗效与安全性，基于这一关键研究空白，研究者设计并开展了此项多中心、非劣效性随机试验(DELTA研究)，以期为PBC患者骨质疏松的临床治疗方案选择提供高质量证据。
多中心随机开放标签，
聚焦非劣效边界设定科学严谨
整个研究期间均需每日服用0.75μg依降钙素。研究过程中，研究者收集参与者基线信息(包括年龄、性别、体重指数(BMI)、脆性骨折史、合并代谢性疾病、治疗用药等)及实验室参数(血常规、血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素、肌酐、钙、25-羟维生素D、全段甲状旁腺激素(PTH)、骨吸收标志物酒石酸抵抗性酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)、骨形成标志物骨特异性碱性磷酸酶(BAP)等)，采用双能X线吸收法(DXA)在基线、6个月、12个月时检测腰椎(L2-L4)及全髋骨密度(BMD)，通过脊柱侧位X线评估基线及12个月时椎体骨折情况，并全程记录新发外周骨折;干预后1-2周检测两组患者血清钙水平及肾功能，之后要求患者每季度到门诊复诊，复诊时进行体格检查及实验室检查，研究期间禁止使用可能影响治疗疗效与安全性的药物(如激素替代治疗药物、选择性雌激素受体调节剂、维生素K、降钙素、甲状旁腺激素、皮质类固醇等)，患者入组、随机化及数据记录通过ViedocJapan株式会社提供的电子数据捕获系统管理。
研究的主要终点为12个月时腰椎及全髋BMD较基线的平均百分比变化，以此评估地诺单抗相对于ZOL的非劣效性(非劣效性边际参考日本绝经后女性III期试验设定，腰椎为-2.4%、全髋为-0.9%);次要终点为实验室参数随时间的变化趋势及不良事件发生率，不良事件严重程度依据《不良事件通用术语标准》(CTCAE)5.0版进行评估。统计分析方面，连续变量以均数±标准差(SD)表示，分类变量以例数(%)表示，BMD及治疗相关生物标志物水平变化以均数±标准误(SE)表示;组内差异采用配对t检验分析，组间差异采用非配对t检验分析，所有统计分析使用SPSS 26.0软件(SPSS Japan，东京，日本)，以P<0.05为差异有统计学意义;研究最初计划纳入80例患者(考虑10%脱落率)以保证90%检验效能(α=2.5%，单侧)，但因新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情影响，试验进展受阻，最终提前终止，实际入组47例患者，其中41例(87.2%)完成研究(地诺单抗组21例、ZOL组20例)。
图1：研究设计
诺单抗非劣效于唑来膦酸，
髋部增幅更优且安全性更佳
DELTA研究最终纳入47例患者，其中41例完成12个月随访(地诺单抗组21例，唑来膦酸组20例)，因新冠疫情导致招募中断，未能达到原计划的80例样本量。尽管样本偏小，但核心结论仍具重要参考价值。
在主要疗效终点方面，地诺单抗在腰椎BMD改善上表现出非劣效性：12个月时，地诺单抗组腰椎BMD平均提升7.5%±0.8%，唑来膦酸组为6.4%±1.1%，组间差值为+1.1%(95% CI: -1.6%至3.8%)，其置信区间下限高于预设的-2.4%非劣效界值，满足非劣效标准。此外，两组在6个月和12个月时BMD均较基线显著上升(P<0.01)，且所有地诺单抗组患者腰椎BMD均有所改善，而唑来膦酸组有2例恶化。
在全髋BMD方面，地诺单抗组增幅更为明显：12个月时提升5.0%±1.1%，而唑来膦酸组仅2.6%±1.5%(P<0.01)。虽然绝对优势显著，但由于95% CI为-1.3%至6.2%，下限未超过-0.9%的非劣效界值，故未能正式确立非劣效性，可能与样本量不足有关。
骨转换标志物方面，两组ALP/ULN比值、TRACP-5b和BAP水平在6个月和12个月均显著下降，提示骨吸收和形成活动受到有效抑制，但组间变化率无统计学差异(P>0.05)，说明两种药物在生化层面调控效果相当。
最引人注目的是安全性结果：地诺单抗组不良事件发生率显著低于唑来膦酸组(14.3% vs. 50.0%，P=0.013)。唑来膦酸组常见发热、肌痛、流感样症状等急性期反应，而地诺单抗组未见此类反应，仅个别出现轻度注射部位不适。研究期间未报告颌骨坏死或严重低钙血症。
作者总结指出：“Denosumab is a safe and effective treatment option for osteoporosis in patients with PBC.”尽管样本量受限，但数据明确显示地诺单抗在提升BMD方面不逊于唑来膦酸，尤其在髋部更具潜力，且耐受性更优，为PBC患者提供了一个更具吸引力的治疗选择。
图2：(A)在基线和治疗6个月及12个月时，地诺单抗组与Z0L组的髋部骨密度总变化。(B)地舒单抗组与唑来膦酸组之间全髋部骨密度从基线至12个月变化率的均数差
总结
首个针对PBC相关骨质疏松患者的头对头随机对照试验——DELTA研究，系统比较了地诺单抗与唑来膦酸的疗效与安全性。结果显示，地诺单抗在12个月内使腰椎BMD提升7.5%，非劣效于唑来膦酸(6.4%)，同时在全髋BMD改善上显示出更大增幅(5.0% vs. 2.6%)，虽因样本不足未能完全确立非劣效性，但仍具临床启示意义。更重要的是，地诺单抗组不良事件发生率显著更低(14.3% vs. 50.0%)，凸显其优越的安全性和耐受性。该研究为PBC患者骨质疏松的个体化治疗提供了关键证据，推荐地诺单抗作为安全有效的替代甚至优选方案，尤其适用于存在肾功能减退或无法耐受双膦酸盐副作用的患者。治疗提供了坚实证据，标志着天然产物在代谢性肝病防治领域迈出了关键一步。
参考文献
Arase Y, Okubo T, Arai T, Abe M,NamisakiT,UojimaH, Matsumoto K,KakisakaK, Setsu T, Mishima Y, Tsuruya K, Hirose S, Deguchi R, Shiraishi K,AtsukawaM, Ikegami T, Honda A, Terai S,YoshijiH, Komori A, Tanaka A, Kagawa T. Denosumab versus zoledronic acid for osteoporosis treatment in patients with primary biliary cholangitis (the DELTA Study): A multicenter, non-inferiority randomized trial. Hepatol Commun. 2025 Oct 7;9(11):e0827.doi: 10.1097/HC9.0000000000000827. PMID: 41056494; PMCID: PMC12506991.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
