导语：在乳腺癌幸存者的长期健康管理中，第二原发癌的风险一直是悬而未决的难题。随着早期乳腺癌治疗手段的不断进步，越来越多的患者面临长期生存后的二次癌症风险。
早期乳腺癌幸存者第二原发癌风险：长期数据的缺失与临床需求
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。尽管早期乳腺癌的治疗手段不断进步，患者的生存期显著延长，但随之而来的是第二原发癌风险的增加。既往研究多基于单中心数据，样本量有限，随访时间较短，难以全面反映长期风险。此外，对于不同治疗方式与第二原发癌风险之间的关系，研究结果尚不一致。
2025年7月，BMJ发表了一篇题为“Second cancers in 475 000 women with early invasive breast cancer diagnosed in England during 1993-2016: population based observational cohort study”的文章，利用大规模人群数据，填补了这一领域的空白，对临床而言，这份“风险地图”让术后随访从模糊推荐走向个体化数字沟通，也为未来减毒治疗策略提供可衡量的收益-损害天平。
大规模人群队列研究：全面评估早期乳腺癌幸存者的第二原发癌风险
本研究是一项基于人群的观察性队列研究，旨在全面评估早期乳腺癌幸存者的第二原发癌风险，并探讨其与患者特征、肿瘤特征及辅助治疗之间的关系。研究纳入了1993年1月至2016年12月间在英格兰国家癌症登记与分析服务中注册的476 373名女性乳腺癌患者，随访至2021年10月。研究排除了年龄小于20岁或大于75岁、随访时间不足3个月、病理类型非浸润性乳腺癌、3个月内出现第二原发癌及可能为转移性疾病的患者。主要评价指标为第二原发癌的发生率及累积风险，次要评价指标包括不同癌症类型的发生率及与患者特征、肿瘤特征及辅助治疗的相关性。研究通过标准化发病率(SIR)和绝对超额率(AER)评估第二原发癌风险，并采用泊松回归模型分析不同亚组间的差异。
研究结果
1. 20年累积风险全景：非乳腺癌13.6%，对侧乳腺癌5.6%
在476 373例可分析人群中，随访≥20年者53 676例。竞争风险模型显示，确诊后20年：
非乳腺癌累积发生率为13.6%(95%CI13.5-13.7)，比英格兰女性预期值高2.1个百分点;
对侧乳腺癌累积发生率为5.6%(5.5-5.6)，比预期值高3.1个百分点;
标准化发病率(SIR)非乳腺癌1.17，对侧乳腺癌2.10，绝对超额率分别为12.6/10 000与17.8/10 000妇女年。
图1 随时间上升的累积风险曲线
2. 年龄梯度决定“额外负担”：年轻患者对侧癌超额3倍于老年组
按指数诊断年龄分层后，20年绝对超额风险呈鲜明梯度：
20-39岁组：对侧乳腺癌6.9% vs 预期1.3%，绝对差5.6%;非乳腺癌差值仅1.8%;
60-69岁组：对侧乳腺癌差值降至2.3%，非乳腺癌差值扩大至2.2%。
图2四条对比曲线显示，年轻患者对侧癌SIR高达5.79，而老年组SIR已降至1.45;该现象与遗传易感性及激素暴露窗口延长相关，提示“年龄越小，越需强化对侧乳腺监测”。
图2 按确诊指数乳腺癌时的年龄与随访时间，诊断第二非乳腺癌与对侧乳腺癌的累积风险
3. 部位图谱：子宫与肺贡献>50%的非乳腺癌超额
细分癌种后，20年绝对超额风险≥0.2%的仅两项：
子宫体癌0.74%(SIR1.70);
肺癌0.41%(SIR1.20)。
其余如软组织、唾液腺、急性髓系白血病等SIR虽>1.5，但绝对增量均<0.2%。图3按风险大小排序的条形图强调“高SIR≠高负担”，提醒临床优先关注子宫与肺的筛查与干预。
图3 指数乳腺癌确诊后20年，各类型非乳腺癌的累积风险(含95%置信区间)，按观察到的20年风险由高至低排序
4. 辅助治疗贡献度量化：约7%的超额癌可归因于治疗
多变量Poisson模型显示，在校正年龄、分期、年代及剥夺指数后：
放疗 vs 无放疗：
对侧乳腺癌RR1.14(99%CI1.06-1.22)，10年后效应消失;
同侧肺癌RR1.39(1.09-1.78)，超额病例数≈154。
内分泌治疗(ER阳性或处方记录)：
子宫癌RR1.14(1.06-1.22)，超额≈231例;
对侧乳腺癌RR0.87(0.84-0.90)，减少≈480例。
化疗 vs 无化疗：
急性髓系白血病RR1.80(1.42-2.28)，急性淋巴细胞白血病RR2.53(1.23-5.18);
卵巢癌/输卵管癌RR1.23(1.11-1.36)。
若仅纳入随机试验已证实的阳性关联，辅助治疗贡献1 120例(7.1%)超额癌;若同时纳入本次新发现的关联，则升至1 720例(10.9%)。绝对数字仍小，但“可避免的辐射暴露与吸烟协同”以及“化疗相关白血病早期监测”应纳入长期随访方案。
5.非浸润性病变：对侧DCIS同样年轻化
对侧导管原位癌(DCIS)共3 485例，SIR 2.81，绝对超额率4.1/10 000。年轻指数诊断、较大肿瘤直径均独立升高DCIS率。作者指出，部分DCIS可能与指数癌同源，提示在BRCA携带者或致密乳腺人群中需重新评估年度MRI的必要性。
6. 第三原发癌：模式与第二癌一致，验证结果稳健
作为敏感性分析，研究者对出现≥2次后续癌的11 571例患者进行追踪，发现第三癌类型分布、SIR与AER与第二癌高度重叠。这一结果增强了前述估计的稳健性，也提示长期生存者风险模型可沿用同一预测框架。
综上，作者用“超大样本+竞争风险+年龄-期别-治疗三维分层”策略，首次把乳腺癌幸存者第二癌的绝对增量精确到“百分点”水平，并定量拆分出治疗归因度。数据已在BMJ官网发布交互式查询工具，临床医生可输入年龄、治疗方式，即刻获得个体化20年风险估值，为术后随访与患者沟通提供了前所未有的精度。
总结
本文通过对超过475 000名早期乳腺癌患者的长期随访，全面评估了第二原发癌的风险，并探讨了其与患者特征、肿瘤特征及辅助治疗的相关性。研究发现，尽管乳腺癌幸存者的第二原发癌风险较一般人群略有增加，但大多数超额癌症为对侧乳腺癌，且年轻患者风险更高。辅助治疗，尤其是放疗和化疗，与某些类型的第二原发癌风险增加相关。这些发现为临床决策提供了重要的参考依据，有助于优化乳腺癌幸存者的长期管理策略。研究的突出贡献在于利用大规模人群数据，填补了早期乳腺癌第二原发癌风险评估的空白，为未来的临床研究和实践提供了重要的参考。
参考文献
cGale P, Dodwell D, Challenger A, et al. Second cancers in 475 000 women with early invasive breast cancer diagnosed in England during 1993-2016: population based observational cohort study[J]. BMJ. 2025 Aug 27;390:e083975. DOI: 10.1136/bmj-2024-083975.
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导语：在乳腺癌幸存者的长期健康管理中，第二原发癌的风险一直是悬而未决的难题。随着早期乳腺癌治疗手段的不断进步，越来越多的患者面临长期生存后的二次癌症风险。
早期乳腺癌幸存者第二原发癌风险：长期数据的缺失与临床需求
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。尽管早期乳腺癌的治疗手段不断进步，患者的生存期显著延长，但随之而来的是第二原发癌风险的增加。既往研究多基于单中心数据，样本量有限，随访时间较短，难以全面反映长期风险。此外，对于不同治疗方式与第二原发癌风险之间的关系，研究结果尚不一致。
2025年7月，BMJ发表了一篇题为“Second cancers in 475 000 women with early invasive breast cancer diagnosed in England during 1993-2016: population based observational cohort study”的文章，利用大规模人群数据，填补了这一领域的空白，对临床而言，这份“风险地图”让术后随访从模糊推荐走向个体化数字沟通，也为未来减毒治疗策略提供可衡量的收益-损害天平。
大规模人群队列研究：全面评估早期乳腺癌幸存者的第二原发癌风险
本研究是一项基于人群的观察性队列研究，旨在全面评估早期乳腺癌幸存者的第二原发癌风险，并探讨其与患者特征、肿瘤特征及辅助治疗之间的关系。研究纳入了1993年1月至2016年12月间在英格兰国家癌症登记与分析服务中注册的476 373名女性乳腺癌患者，随访至2021年10月。研究排除了年龄小于20岁或大于75岁、随访时间不足3个月、病理类型非浸润性乳腺癌、3个月内出现第二原发癌及可能为转移性疾病的患者。主要评价指标为第二原发癌的发生率及累积风险，次要评价指标包括不同癌症类型的发生率及与患者特征、肿瘤特征及辅助治疗的相关性。研究通过标准化发病率(SIR)和绝对超额率(AER)评估第二原发癌风险，并采用泊松回归模型分析不同亚组间的差异。
研究结果
1. 20年累积风险全景：非乳腺癌13.6%，对侧乳腺癌5.6%
在476 373例可分析人群中，随访≥20年者53 676例。竞争风险模型显示，确诊后20年：
非乳腺癌累积发生率为13.6%(95%CI13.5-13.7)，比英格兰女性预期值高2.1个百分点;
对侧乳腺癌累积发生率为5.6%(5.5-5.6)，比预期值高3.1个百分点;
标准化发病率(SIR)非乳腺癌1.17，对侧乳腺癌2.10，绝对超额率分别为12.6/10 000与17.8/10 000妇女年。
图1 随时间上升的累积风险曲线
2. 年龄梯度决定“额外负担”：年轻患者对侧癌超额3倍于老年组
按指数诊断年龄分层后，20年绝对超额风险呈鲜明梯度：
20-39岁组：对侧乳腺癌6.9% vs 预期1.3%，绝对差5.6%;非乳腺癌差值仅1.8%;
60-69岁组：对侧乳腺癌差值降至2.3%，非乳腺癌差值扩大至2.2%。
图2四条对比曲线显示，年轻患者对侧癌SIR高达5.79，而老年组SIR已降至1.45;该现象与遗传易感性及激素暴露窗口延长相关，提示“年龄越小，越需强化对侧乳腺监测”。
图2 按确诊指数乳腺癌时的年龄与随访时间，诊断第二非乳腺癌与对侧乳腺癌的累积风险
3. 部位图谱：子宫与肺贡献>50%的非乳腺癌超额
细分癌种后，20年绝对超额风险≥0.2%的仅两项：
子宫体癌0.74%(SIR1.70);
肺癌0.41%(SIR1.20)。
其余如软组织、唾液腺、急性髓系白血病等SIR虽>1.5，但绝对增量均<0.2%。图3按风险大小排序的条形图强调“高SIR≠高负担”，提醒临床优先关注子宫与肺的筛查与干预。
图3 指数乳腺癌确诊后20年，各类型非乳腺癌的累积风险(含95%置信区间)，按观察到的20年风险由高至低排序
4. 辅助治疗贡献度量化：约7%的超额癌可归因于治疗
多变量Poisson模型显示，在校正年龄、分期、年代及剥夺指数后：
放疗 vs 无放疗：
对侧乳腺癌RR1.14(99%CI1.06-1.22)，10年后效应消失;
同侧肺癌RR1.39(1.09-1.78)，超额病例数≈154。
内分泌治疗(ER阳性或处方记录)：
子宫癌RR1.14(1.06-1.22)，超额≈231例;
对侧乳腺癌RR0.87(0.84-0.90)，减少≈480例。
化疗 vs 无化疗：
急性髓系白血病RR1.80(1.42-2.28)，急性淋巴细胞白血病RR2.53(1.23-5.18);
卵巢癌/输卵管癌RR1.23(1.11-1.36)。
若仅纳入随机试验已证实的阳性关联，辅助治疗贡献1 120例(7.1%)超额癌;若同时纳入本次新发现的关联，则升至1 720例(10.9%)。绝对数字仍小，但“可避免的辐射暴露与吸烟协同”以及“化疗相关白血病早期监测”应纳入长期随访方案。
5.非浸润性病变：对侧DCIS同样年轻化
对侧导管原位癌(DCIS)共3 485例，SIR 2.81，绝对超额率4.1/10 000。年轻指数诊断、较大肿瘤直径均独立升高DCIS率。作者指出，部分DCIS可能与指数癌同源，提示在BRCA携带者或致密乳腺人群中需重新评估年度MRI的必要性。
6. 第三原发癌：模式与第二癌一致，验证结果稳健
作为敏感性分析，研究者对出现≥2次后续癌的11 571例患者进行追踪，发现第三癌类型分布、SIR与AER与第二癌高度重叠。这一结果增强了前述估计的稳健性，也提示长期生存者风险模型可沿用同一预测框架。
综上，作者用“超大样本+竞争风险+年龄-期别-治疗三维分层”策略，首次把乳腺癌幸存者第二癌的绝对增量精确到“百分点”水平，并定量拆分出治疗归因度。数据已在BMJ官网发布交互式查询工具，临床医生可输入年龄、治疗方式，即刻获得个体化20年风险估值，为术后随访与患者沟通提供了前所未有的精度。
总结
本文通过对超过475 000名早期乳腺癌患者的长期随访，全面评估了第二原发癌的风险，并探讨了其与患者特征、肿瘤特征及辅助治疗的相关性。研究发现，尽管乳腺癌幸存者的第二原发癌风险较一般人群略有增加，但大多数超额癌症为对侧乳腺癌，且年轻患者风险更高。辅助治疗，尤其是放疗和化疗，与某些类型的第二原发癌风险增加相关。这些发现为临床决策提供了重要的参考依据，有助于优化乳腺癌幸存者的长期管理策略。研究的突出贡献在于利用大规模人群数据，填补了早期乳腺癌第二原发癌风险评估的空白，为未来的临床研究和实践提供了重要的参考。
参考文献
cGale P, Dodwell D, Challenger A, et al. Second cancers in 475 000 women with early invasive breast cancer diagnosed in England during 1993-2016: population based observational cohort study[J]. BMJ. 2025 Aug 27;390:e083975. DOI: 10.1136/bmj-2024-083975.
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