研究背景
1985年，Hans Popper在Hepatology写下“Coming of Age”，首次指出“肝病学界对衰老几乎视而不见”。此后四十年，全球≥65岁人群占比将从9%升至17%，肝癌、缺氧性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的发病率在70岁以上呈指数级上升，然而老年肝病始终没有对应学科、缺乏诊断阈值、更无年龄特异的干预方案。
临床瓶颈层层叠加：首先，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)等传统肝酶在老年人中“假性正常”或反而下降，导致纤维化、脂肪变性被漏诊;其次，药物性肝损伤(DILI)发生率在80岁以上升高4-5倍，却缺少年龄校正的停药或减量标准;再者，肝切除、移植、消融等侵入性治疗的高龄适应证仅凭“生理年龄”一刀切，术后肝衰竭风险被低估。
机制研究同样滞后。过去认为肝血供双重、再生能力强，对衰老“天然免疫”;但单细胞转录组、蛋白组、DNA甲基化时钟相继揭示，肝实质与非实质细胞均出现细胞器衰老、表观遗传漂移、微血管假毛细血管化等12大衰老标志，与肝癌、MASLD发生呈因果关联。
2025年10月，Nature Reviews Gastroenterology Hepatology发表题为“Liver, ageing and disease”的综述，首次把“老年肝病”置于geroscience框架下，系统梳理细胞-器官-临床三级证据，提出可干预的衰老靶点与药物(如AMPK激活剂、LSEC去铁窗化抑制剂、SIRT1激动剂等)，为打破“肝老难医”的僵局提供路线图。
从假毛细血管化到系统共病，
肝脏衰老如何成为老年病的“发动机”?
▌细胞-器官层面
作者整合近五年单细胞测序、空间转录组与啮齿类-非人灵长类-人类三维数据，指出肝窦内皮细胞(LSEC)“假毛细血管化”是衰老的始动环节。随龄出现的窗孔减少(defenestration)致胆固醇-rich乳糜微粒清除率下降30%，外周胰岛素降解延迟，直接贡献于老年型高胆固醇血症与肝胰岛素抵抗;同时基底膜增厚、胶原沉积使氧扩散距离加倍，叠加Kupffer细胞低度活化，形成“炎症-缺氧-纤维化”正反馈。更关键的是，衰老肝细胞多倍体化>50%，伴随SIRT1、PGC1α表达下降，线粒体OXPHOS复合物Ⅰ/Ⅳ活性降低，ATP产出减少40%，导致药物Ⅰ相代谢普遍减慢，解释为何同等剂量下血药浓度曲线下面积(AUC)在80岁较30岁升高2-3倍，为DILI高发奠定生物学基础。
研究发现肝细胞会因衰老出现体积增大、脂滴增多、线粒体异常及多倍体化等变化，这些改变削弱了肝脏的代谢、解毒和再生能力。非实质细胞如肝窦内皮细胞、肝星状细胞等也发生显著改变，例如肝窦内皮细胞的“假毛细血管化”，导致其功能受损，影响了肝脏微循环和物质交换。这些细胞层面的衰老变化共同推动了肝脏纤维化、炎症、代谢紊乱等病理过程，进而增加了老年群体患肝细胞癌、缺氧性肝炎和代谢功能障碍相关脂肪性肝病等疾病的风险。
▌临床-系统层面
综述利用GBD 2021数据证明，肝癌、缺氧性肝炎、MASLD在70-85岁人群呈指数级增长，且与衰老生物学指标(短端粒、低线粒体DNA拷贝数、高表观遗传年龄)独立相关，提示“年龄本身”即是致病因素。作者提出“肝脏老年病学”评估框架——将Fried衰弱表型、肝衰弱指数(LFI)与药物-营养-代谢-共病(multimorbidity)整合，比MELD评分更能预测肝移植等待名单死亡(HR=2.1)。治疗上，文章列出三类geroprotectors：①AMPK激活剂(二甲双胍、LCA)，在啮齿类延长中位寿命12%，并减少MASLD纤维化;②SIRT1激动剂(白藜芦醇)恢复LSEC窗孔密度，改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗;③NAD+增强策略(NR、NMN)逆转肝细胞多倍体化并降低IL-6。因此，未来临床试验需以“衰老标志”而非传统肝酶作为主要终点，才能精准评估疗效。
文章指出传统的肝功能检测在健康老年人中往往结果正常，但随着年龄增长，血清ALT水平通常会降低，而低水平的ALT与老年人的虚弱状态和全因死亡率密切相关。此外，老年患者中肝功能检测指标升高多提示存在肝病或合并其他疾病，且这类患者常伴有多种合并症，使得治疗更加复杂。本文的核心亮点在于强调了肝脏衰老的生物学标志物和多组学研究的重要性，为早期识别肝脏衰老和疾病提供了潜在的诊断工具，也为开发针对衰老的治疗策略奠定了基础，有望改善老年肝脏疾病的预后。
总结
综述首次把肝脏从“代谢后台”推向“衰老主舞台”，证明肝窦内皮假毛细血管化、肝细胞多倍体化与系统炎症共同构成老年肝病三联征;提出以抗衰老剂为核心的干预思路，将AMPK、SIRT1、NAD+通路作为可药物化靶点，为肝癌、MASLD、DILI等老年高发病提供“调衰老-治肝病”双重获益的可能。肝脏衰老是一个多维度的复杂过程，涉及多种细胞类型和分子机制，且与多种老年肝脏疾病的发生发展密切相关。这一发现为临床实践带来了重要启发，提示医生在治疗老年肝脏疾病时，应更加关注患者的整体衰老状态，考虑衰老相关的病理生理变化对疾病的影响。同时，这也为未来开发针对肝脏衰老的治疗干预措施提供了理论依据，有望通过调节衰老相关通路来延缓肝脏疾病进展，改善老年患者的生活质量和生存率。此外，本文还强调了在老年患者中进行个体化治疗的重要性，考虑到老年人常伴有多种合并症和药物使用情况，治疗方案应更加谨慎，避免药物相互作用和不良反应，以实现最佳的治疗效果。
临床层面，作者呼吁建立年龄校正的肝酶阈值、药代动力学公式及术前评估，以减少老年人因“正常值”误导而被延误或过度治疗的风险。简言之，肝脏不仅是衰老的受害者，更是系统衰老的加速器;靶向肝衰老，或将成为延长健康寿命的杠杆支点。
参考文献
Le Couteur DG, Ngu MC, Hunt NJ,et al. Liver, ageing and disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct;22(10):680-695.DOI: 10.1038/s41575-025-01099-z.
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研究背景
1985年，Hans Popper在Hepatology写下“Coming of Age”，首次指出“肝病学界对衰老几乎视而不见”。此后四十年，全球≥65岁人群占比将从9%升至17%，肝癌、缺氧性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的发病率在70岁以上呈指数级上升，然而老年肝病始终没有对应学科、缺乏诊断阈值、更无年龄特异的干预方案。
临床瓶颈层层叠加：首先，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)等传统肝酶在老年人中“假性正常”或反而下降，导致纤维化、脂肪变性被漏诊;其次，药物性肝损伤(DILI)发生率在80岁以上升高4-5倍，却缺少年龄校正的停药或减量标准;再者，肝切除、移植、消融等侵入性治疗的高龄适应证仅凭“生理年龄”一刀切，术后肝衰竭风险被低估。
机制研究同样滞后。过去认为肝血供双重、再生能力强，对衰老“天然免疫”;但单细胞转录组、蛋白组、DNA甲基化时钟相继揭示，肝实质与非实质细胞均出现细胞器衰老、表观遗传漂移、微血管假毛细血管化等12大衰老标志，与肝癌、MASLD发生呈因果关联。
2025年10月，Nature Reviews Gastroenterology Hepatology发表题为“Liver, ageing and disease”的综述，首次把“老年肝病”置于geroscience框架下，系统梳理细胞-器官-临床三级证据，提出可干预的衰老靶点与药物(如AMPK激活剂、LSEC去铁窗化抑制剂、SIRT1激动剂等)，为打破“肝老难医”的僵局提供路线图。
从假毛细血管化到系统共病，
肝脏衰老如何成为老年病的“发动机”?
▌细胞-器官层面
作者整合近五年单细胞测序、空间转录组与啮齿类-非人灵长类-人类三维数据，指出肝窦内皮细胞(LSEC)“假毛细血管化”是衰老的始动环节。随龄出现的窗孔减少(defenestration)致胆固醇-rich乳糜微粒清除率下降30%，外周胰岛素降解延迟，直接贡献于老年型高胆固醇血症与肝胰岛素抵抗;同时基底膜增厚、胶原沉积使氧扩散距离加倍，叠加Kupffer细胞低度活化，形成“炎症-缺氧-纤维化”正反馈。更关键的是，衰老肝细胞多倍体化>50%，伴随SIRT1、PGC1α表达下降，线粒体OXPHOS复合物Ⅰ/Ⅳ活性降低，ATP产出减少40%，导致药物Ⅰ相代谢普遍减慢，解释为何同等剂量下血药浓度曲线下面积(AUC)在80岁较30岁升高2-3倍，为DILI高发奠定生物学基础。
研究发现肝细胞会因衰老出现体积增大、脂滴增多、线粒体异常及多倍体化等变化，这些改变削弱了肝脏的代谢、解毒和再生能力。非实质细胞如肝窦内皮细胞、肝星状细胞等也发生显著改变，例如肝窦内皮细胞的“假毛细血管化”，导致其功能受损，影响了肝脏微循环和物质交换。这些细胞层面的衰老变化共同推动了肝脏纤维化、炎症、代谢紊乱等病理过程，进而增加了老年群体患肝细胞癌、缺氧性肝炎和代谢功能障碍相关脂肪性肝病等疾病的风险。
▌临床-系统层面
综述利用GBD 2021数据证明，肝癌、缺氧性肝炎、MASLD在70-85岁人群呈指数级增长，且与衰老生物学指标(短端粒、低线粒体DNA拷贝数、高表观遗传年龄)独立相关，提示“年龄本身”即是致病因素。作者提出“肝脏老年病学”评估框架——将Fried衰弱表型、肝衰弱指数(LFI)与药物-营养-代谢-共病(multimorbidity)整合，比MELD评分更能预测肝移植等待名单死亡(HR=2.1)。治疗上，文章列出三类geroprotectors：①AMPK激活剂(二甲双胍、LCA)，在啮齿类延长中位寿命12%，并减少MASLD纤维化;②SIRT1激动剂(白藜芦醇)恢复LSEC窗孔密度，改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗;③NAD+增强策略(NR、NMN)逆转肝细胞多倍体化并降低IL-6。因此，未来临床试验需以“衰老标志”而非传统肝酶作为主要终点，才能精准评估疗效。
文章指出传统的肝功能检测在健康老年人中往往结果正常，但随着年龄增长，血清ALT水平通常会降低，而低水平的ALT与老年人的虚弱状态和全因死亡率密切相关。此外，老年患者中肝功能检测指标升高多提示存在肝病或合并其他疾病，且这类患者常伴有多种合并症，使得治疗更加复杂。本文的核心亮点在于强调了肝脏衰老的生物学标志物和多组学研究的重要性，为早期识别肝脏衰老和疾病提供了潜在的诊断工具，也为开发针对衰老的治疗策略奠定了基础，有望改善老年肝脏疾病的预后。
总结
综述首次把肝脏从“代谢后台”推向“衰老主舞台”，证明肝窦内皮假毛细血管化、肝细胞多倍体化与系统炎症共同构成老年肝病三联征;提出以抗衰老剂为核心的干预思路，将AMPK、SIRT1、NAD+通路作为可药物化靶点，为肝癌、MASLD、DILI等老年高发病提供“调衰老-治肝病”双重获益的可能。肝脏衰老是一个多维度的复杂过程，涉及多种细胞类型和分子机制，且与多种老年肝脏疾病的发生发展密切相关。这一发现为临床实践带来了重要启发，提示医生在治疗老年肝脏疾病时，应更加关注患者的整体衰老状态，考虑衰老相关的病理生理变化对疾病的影响。同时，这也为未来开发针对肝脏衰老的治疗干预措施提供了理论依据，有望通过调节衰老相关通路来延缓肝脏疾病进展，改善老年患者的生活质量和生存率。此外，本文还强调了在老年患者中进行个体化治疗的重要性，考虑到老年人常伴有多种合并症和药物使用情况，治疗方案应更加谨慎，避免药物相互作用和不良反应，以实现最佳的治疗效果。
临床层面，作者呼吁建立年龄校正的肝酶阈值、药代动力学公式及术前评估，以减少老年人因“正常值”误导而被延误或过度治疗的风险。简言之，肝脏不仅是衰老的受害者，更是系统衰老的加速器;靶向肝衰老，或将成为延长健康寿命的杠杆支点。
参考文献
Le Couteur DG, Ngu MC, Hunt NJ,et al. Liver, ageing and disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct;22(10):680-695.DOI: 10.1038/s41575-025-01099-z.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
