在心血管领域，探索心脏对营养过剩和营养匮乏的响应机制一直是研究热点。近年来，随着对细胞信号传导路径的深入研究，科学家们逐渐认识到营养感应信号在心脏疾病发生发展中的关键作用。例如，PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)-mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路在营养过剩时促进细胞生长和增殖，而SIRT1(去乙酰化酶1)-AMPK(腺苷酸激活蛋白激酶)信号通路则在营养匮乏时通过自噬等方式维持细胞存活。然而，过往研究多聚焦于单一信号通路，忽略了信号强度、持续时间以及外部环境因素对这些通路的综合影响。此外，临床试验中针对营养感应信号的干预措施效果不一，部分研究甚至得出截然相反的结论，这提示我们需要更全面、深入地剖析营养感应信号在心脏保护中的作用机制。
近期，Circulation发表了一篇题为“营养过剩和营养匮乏信号强度、持续时间和背景依赖性对心脏响应的影响：心脏保护复杂性的见解”的综述，旨在整合当前研究进展，填补知识空白，为心脏保护机制提供更清晰的理论框架。
▌信号通路的强度和持续时间依赖性
综述系统总结了营养过剩和营养匮乏信号通路在不同强度和持续时间下的响应特点。以PI3K-Akt-mTOR通路为例，当该通路短暂激活时，能促进心脏的生理肥大，维持心脏功能;然而，若持续激活，则会导致病理性肥大，加速心脏衰老和功能衰退。类似地，SIRT1-AMPK通路在短暂激活时可增强自噬，保护细胞免受损伤，但长期过度激活则可能引发细胞凋亡。研究指出，信号通路的这种强度和持续时间依赖性是心脏保护机制的核心特征之一。
▌环境背景对信号通路的影响
外部环境因素对营养感应信号通路的影响不容忽视。在正常生理状态下，适量的营养摄入和适度的生理压力(如适度运动)会激活心脏的保护性信号通路，如适度的PI3K-Akt-mTOR激活有助于维持细胞的生长和修复功能，而适度的SIRT1-AMPK激活则能促进细胞的能量代谢和自噬过程，维持细胞稳态。然而，在病理状态下，如肥胖、糖尿病、心肌缺血等，营养过剩或营养匮乏的信号通路可能会发生异常激活或抑制，导致心脏保护机制失效。例如，肥胖状态下，胰岛素抵抗和高胰岛素血症会持续激活PI3K-Akt-mTOR通路，加剧心脏的病理性肥大和纤维化，而SIRT1-AMPK通路则可能因营养过剩而受到抑制，减弱自噬功能，使细胞更容易受到损伤。
▌信号通路间的相互作用与调控机制
综述深入探讨了不同营养感应信号通路之间的相互作用与调控机制。PI3K-Akt-mTOR和SIRT1-AMPK通路之间存在复杂的拮抗关系，它们通过多种分子机制相互调节，以维持细胞的稳态。例如，SIRT1可以直接去乙酰化并激活AMPK，而AMPK又能通过抑制mTOR来影响PI3K-Akt-mTOR通路的活性。这种相互调控机制使得细胞能够在不同营养状态下灵活调整代谢和生长状态，以适应环境变化。此外，PGC-1α(过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α)作为信号通路的整合节点，能够响应多种营养感应信号，调节线粒体生物发生、自噬等过程，从而在维护细胞能量代谢和保护细胞功能中发挥关键作用。
▌细胞自噬与营养感应信号的关系
细胞自噬是营养匮乏信号通路的重要响应机制，对于维持细胞稳态和心脏健康具有重要意义。在营养匮乏或能量压力下，AMPK和SIRT1信号通路被激活，促进自噬体的形成和自噬过程的进行，从而清除细胞内的受损线粒体、错误折叠的蛋白质等有害物质，提供能量和营养物质，维持细胞的基本功能和生存。然而，过度的自噬也可能导致细胞损伤甚至死亡，因此自噬过程需要在营养感应信号的精确调控下进行适当的调节。研究表明，在心脏疾病的发生和发展过程中，自噬水平的变化与疾病的严重程度密切相关，适度调节自噬水平可能成为心脏保护的有效策略之一。
▌组蛋白去乙酰化与信号通路的联系
组蛋白去乙酰化在调控营养感应信号通路方面也发挥着重要作用。SIRT1作为一种NAD+依赖的去乙酰化酶，能够去除组蛋白和其他蛋白质上的乙酰基团，从而影响基因表达和信号传导。在营养匮乏时，SIRT1活性增加，通过去乙酰化作用激活AMPK和PGC-1α等下游靶点，促进线粒体生物发生和能量代谢，增强细胞的抗氧化能力和应激反应能力。相反，在营养过剩状态下，SIRT1活性受到抑制，导致组蛋白乙酰化水平升高，促进基因表达和细胞生长，但也可能增加细胞的氧化应激和炎症反应。此外，组蛋白去乙酰化还与信号通路中的其他分子相互作用，如通过调节转录因子的活性影响基因表达，进而参与细胞生长、分化和凋亡等过程的调控。
总结
本综述强调，营养感应信号在心脏保护中具有复杂的作用机制，其响应不仅依赖于信号通路的强度和持续时间，还受到环境背景和细胞内部状态的综合影响。不同信号通路间的相互作用和调控机制使得心脏能够在不同营养状态下灵活调整代谢和生长状态，以维持细胞稳态和保护心脏功能。了解这些信号通路的复杂相互关系对于开发新的心脏保护策略至关重要。未来的研究需要进一步深入探索这些信号通路的分子机制和调控网络，以揭示其在心脏疾病发生发展中的具体作用，并寻找有效的干预靶点。同时，临床应用方面，应根据患者的个体差异和疾病状态，精准调节营养感应信号通路的活性，以实现最佳的心脏保护效果。
参考文献
ACKER M.Intensity, duration, and context dependency of the responses to nutrient surplus and deprivation signaling in the heart: insights into the complexities of cardioprotection[J]. Circulation,2025;152(11):802-835.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075568
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在心血管领域，探索心脏对营养过剩和营养匮乏的响应机制一直是研究热点。近年来，随着对细胞信号传导路径的深入研究，科学家们逐渐认识到营养感应信号在心脏疾病发生发展中的关键作用。例如，PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)-mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路在营养过剩时促进细胞生长和增殖，而SIRT1(去乙酰化酶1)-AMPK(腺苷酸激活蛋白激酶)信号通路则在营养匮乏时通过自噬等方式维持细胞存活。然而，过往研究多聚焦于单一信号通路，忽略了信号强度、持续时间以及外部环境因素对这些通路的综合影响。此外，临床试验中针对营养感应信号的干预措施效果不一，部分研究甚至得出截然相反的结论，这提示我们需要更全面、深入地剖析营养感应信号在心脏保护中的作用机制。
近期，Circulation发表了一篇题为“营养过剩和营养匮乏信号强度、持续时间和背景依赖性对心脏响应的影响：心脏保护复杂性的见解”的综述，旨在整合当前研究进展，填补知识空白，为心脏保护机制提供更清晰的理论框架。
▌信号通路的强度和持续时间依赖性
综述系统总结了营养过剩和营养匮乏信号通路在不同强度和持续时间下的响应特点。以PI3K-Akt-mTOR通路为例，当该通路短暂激活时，能促进心脏的生理肥大，维持心脏功能;然而，若持续激活，则会导致病理性肥大，加速心脏衰老和功能衰退。类似地，SIRT1-AMPK通路在短暂激活时可增强自噬，保护细胞免受损伤，但长期过度激活则可能引发细胞凋亡。研究指出，信号通路的这种强度和持续时间依赖性是心脏保护机制的核心特征之一。
▌环境背景对信号通路的影响
外部环境因素对营养感应信号通路的影响不容忽视。在正常生理状态下，适量的营养摄入和适度的生理压力(如适度运动)会激活心脏的保护性信号通路，如适度的PI3K-Akt-mTOR激活有助于维持细胞的生长和修复功能，而适度的SIRT1-AMPK激活则能促进细胞的能量代谢和自噬过程，维持细胞稳态。然而，在病理状态下，如肥胖、糖尿病、心肌缺血等，营养过剩或营养匮乏的信号通路可能会发生异常激活或抑制，导致心脏保护机制失效。例如，肥胖状态下，胰岛素抵抗和高胰岛素血症会持续激活PI3K-Akt-mTOR通路，加剧心脏的病理性肥大和纤维化，而SIRT1-AMPK通路则可能因营养过剩而受到抑制，减弱自噬功能，使细胞更容易受到损伤。
▌信号通路间的相互作用与调控机制
综述深入探讨了不同营养感应信号通路之间的相互作用与调控机制。PI3K-Akt-mTOR和SIRT1-AMPK通路之间存在复杂的拮抗关系，它们通过多种分子机制相互调节，以维持细胞的稳态。例如，SIRT1可以直接去乙酰化并激活AMPK，而AMPK又能通过抑制mTOR来影响PI3K-Akt-mTOR通路的活性。这种相互调控机制使得细胞能够在不同营养状态下灵活调整代谢和生长状态，以适应环境变化。此外，PGC-1α(过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α)作为信号通路的整合节点，能够响应多种营养感应信号，调节线粒体生物发生、自噬等过程，从而在维护细胞能量代谢和保护细胞功能中发挥关键作用。
▌细胞自噬与营养感应信号的关系
细胞自噬是营养匮乏信号通路的重要响应机制，对于维持细胞稳态和心脏健康具有重要意义。在营养匮乏或能量压力下，AMPK和SIRT1信号通路被激活，促进自噬体的形成和自噬过程的进行，从而清除细胞内的受损线粒体、错误折叠的蛋白质等有害物质，提供能量和营养物质，维持细胞的基本功能和生存。然而，过度的自噬也可能导致细胞损伤甚至死亡，因此自噬过程需要在营养感应信号的精确调控下进行适当的调节。研究表明，在心脏疾病的发生和发展过程中，自噬水平的变化与疾病的严重程度密切相关，适度调节自噬水平可能成为心脏保护的有效策略之一。
▌组蛋白去乙酰化与信号通路的联系
组蛋白去乙酰化在调控营养感应信号通路方面也发挥着重要作用。SIRT1作为一种NAD+依赖的去乙酰化酶，能够去除组蛋白和其他蛋白质上的乙酰基团，从而影响基因表达和信号传导。在营养匮乏时，SIRT1活性增加，通过去乙酰化作用激活AMPK和PGC-1α等下游靶点，促进线粒体生物发生和能量代谢，增强细胞的抗氧化能力和应激反应能力。相反，在营养过剩状态下，SIRT1活性受到抑制，导致组蛋白乙酰化水平升高，促进基因表达和细胞生长，但也可能增加细胞的氧化应激和炎症反应。此外，组蛋白去乙酰化还与信号通路中的其他分子相互作用，如通过调节转录因子的活性影响基因表达，进而参与细胞生长、分化和凋亡等过程的调控。
总结
本综述强调，营养感应信号在心脏保护中具有复杂的作用机制，其响应不仅依赖于信号通路的强度和持续时间，还受到环境背景和细胞内部状态的综合影响。不同信号通路间的相互作用和调控机制使得心脏能够在不同营养状态下灵活调整代谢和生长状态，以维持细胞稳态和保护心脏功能。了解这些信号通路的复杂相互关系对于开发新的心脏保护策略至关重要。未来的研究需要进一步深入探索这些信号通路的分子机制和调控网络，以揭示其在心脏疾病发生发展中的具体作用，并寻找有效的干预靶点。同时，临床应用方面，应根据患者的个体差异和疾病状态，精准调节营养感应信号通路的活性，以实现最佳的心脏保护效果。
参考文献
ACKER M.Intensity, duration, and context dependency of the responses to nutrient surplus and deprivation signaling in the heart: insights into the complexities of cardioprotection[J]. Circulation,2025;152(11):802-835.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075568
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