导语：为何同样是RAS野生型转移性结直肠癌，有些患者用靶向药效果显著，有些却收效甚微?全基因组DNA甲基化状态的研究为破解这一临床困境带来曙光。它不仅揭示了甲基化差异与治疗响应的深层关联，更为精准选择一线靶向药物提供了关键依据，推动结直肠癌治疗向个体化迈进。
DNA甲基化与结直肠癌疗效关联受关注，
靶向治疗选择仍需精准生物标志物
在转移性结直肠癌(mCRC)的治疗中，抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体和抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体是重要的分子靶向药物，但患者对这些药物的响应存在显著个体差异。既往研究发现，RAS野生型患者对EGFR抗体的响应较好，但仍有部分患者疗效不佳。全基因组DNA甲基化状态(GWMS)作为一种表观遗传标志物，已被证实与多种肿瘤的预后和治疗响应相关，在结直肠癌中，异常DNA甲基化如CpG岛甲基化表型(CIMP)与肿瘤发生发展、BRAF突变及微卫星不稳定(MSI)等密切相关。然而，此前缺乏在前瞻性临床试验中对比EGFR抗体与VEGF抗体治疗时，GWMS对疗效预测价值的研究。
2025年5月，ESMO Open发表了一篇题为“Genome-wide DNA methylation status as a biomarker for clinical outcomes of first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: JACCRO CC-13AR”的文章，旨在填补这一空白，探索GWMS在RAS野生型mCRC患者一线治疗中对两种靶向药物疗效的预测作用，为临床治疗选择提供更精准的依据。
基于DEEPER试验样本开展分析，
聚焦甲基化状态与靶向治疗疗效关联
本研究是一项预先计划的生物标志物研究，旨在探讨全基因组DNA甲基化状态(GWMS)与RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者一线接受改良FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗(Bev)或西妥昔单抗(Cet)治疗临床结局的关联。研究样本来源于DEEPER试验中提供了肿瘤组织样本并签署转化研究知情同意书的患者，最终纳入137例患者，其中71例接受Bev治疗，66例接受Cet治疗。通过改良MethyLight检测16个CpG位点的甲基化状态，将肿瘤分为高甲基化结直肠癌(HMCC)和低甲基化结直肠癌(LMCC)，以8个及以上甲基化阳性CpG位点为HMCC，7个及以下为LMCC。主要评价指标为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，次要评价指标包括缓解深度(DpR)和客观缓解率(RR)，通过统计学方法分析不同甲基化分组在两种治疗方案中的疗效差异及交互作用。
高甲基化状态影响生存结局，
与靶向治疗方案选择存在交互作用
在137例RAS野生型转移性结直肠癌患者中，15例(10.9%)被归类为高甲基化结直肠癌(HMCC)，122例(89.1%)为低甲基化结直肠癌(LMCC);其中71例接受贝伐珠单抗(Bev)治疗，66例接受西妥昔单抗(Cet)治疗。
患者特征分析显示，HMCC组中右侧结肠癌和BRAF突变的比例显著高于LMCC组(Bev组P<0.001，Cet组P<0.001);Cet组的HMCC患者中女性比例更高(85.7% vs 27.1%，P=0.004)，中位年龄也更高(67岁 vs 64岁，P=0.035)。
疗效指标方面，肿瘤缓解深度(DpR)和客观缓解率(RR)在两组的差异较小：Bev组中HMCC与LMCC的DpR分别为53.9%和48.3%(P=0.990)，RR分别为75.0%和73.0%(P=0.905);Cet组中HMCC的DpR(46.7%)和RR(42.9%)虽低于LMCC(58.1%、71.2%)，但差异未达统计学意义(P=0.448、P=0.128)。
生存分析结果差异显著：Bev组中，HMCC与LMCC的无进展生存期(PFS)无显著差异(12.2个月 vs 16.1个月，P=0.076)，对应图1A;但HMCC的总生存期(OS)显著缩短(24.2个月 vs 48.9个月，P=0.031)，对应图1C。Cet组中，HMCC的PFS(4.0个月 vs 14.3个月，P<0.001)显著短于LMCC，对应图1B;OS同样显著缩短(13.6个月 vs 42.7个月，P<0.001)，对应图1D。
注：图A和图C展示了接受m-FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗的HMCC组(n=8)与LMCC组(n=63)的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。图B和图D展示了接受m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗的HMCC组(n=7)与LMCC组(n=59)的PFS和OS。
图1各治疗组中HMCC与LMCC患者的生存时间比较
治疗方案与甲基化状态的交互作用分析显示：HMCC患者接受Cet治疗的PFS(4.0个月 vs 12.2个月，P<0.001)显著短于Bev治疗，对应图2A;OS(13.6个月 vs 24.2个月，P=0.006)同样显著缩短，对应图2C。而LMCC患者在两种治疗方案中的PFS(14.3个月 vs 16.1个月，P=0.731)和OS(42.7个月 vs 48.9个月，P=0.158)无显著差异，分别对应图2B和图2D。
注：图A和图C展示了HMCC患者接受m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗(n=7)与联合贝伐珠单抗治疗(n=8)的PFS和OS。图B和图D展示了LMCC患者接受m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗(n=59)与联合贝伐珠单抗治疗(n=63)的PFS和OS。
图2各甲基化状态组中m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗与联合贝伐珠单抗治疗的生存时间比较
交互检验证实，GWMS是Cet组PFS(P=0.001)和OS(P=0.001)的显著预测因子，分别对应图3A和图3B。
注：图A和图B分别展示了不同特征患者的PFS和OS风险比。
图3无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的风险比(HR)森林图
总结
本研究通过对DEEPER试验样本的分析，首次在prospective研究中证实全基因组DNA甲基化状态(GWMS)与RAS野生型转移性结直肠癌患者一线靶向治疗的临床结局相关。研究明确了高甲基化状态(HMCC)是预后不良的因素，尤其在接受西妥昔单抗治疗时，HMCC患者的无进展生存期和总生存期显著缩短，而低甲基化状态(LMCC)患者在两种靶向治疗中的疗效无显著差异。这一发现为临床治疗决策提供了重要依据，提示GWMS可作为RAS野生型结直肠癌患者选择一线分子靶向药物的生物标志物，特别是对于右侧结肠癌等易出现高甲基化的患者，有助于实现更精准的个体化治疗。尽管研究存在样本量较小、HMCC病例少等局限性，但其结果为后续更大规模的前瞻性研究奠定了基础，推动了结直肠癌表观遗传标志物在临床中的应用。
参考文献
Ouchi K, Sunakawa Y, Tsuji A, et al. Genome-wide DNA methylation status as a biomarker for clinical outcomes of first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: JACCRO CC-13AR[J]. ESMO open, 2025, 10(5): 105076.
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导语：为何同样是RAS野生型转移性结直肠癌，有些患者用靶向药效果显著，有些却收效甚微?全基因组DNA甲基化状态的研究为破解这一临床困境带来曙光。它不仅揭示了甲基化差异与治疗响应的深层关联，更为精准选择一线靶向药物提供了关键依据，推动结直肠癌治疗向个体化迈进。
DNA甲基化与结直肠癌疗效关联受关注，
靶向治疗选择仍需精准生物标志物
在转移性结直肠癌(mCRC)的治疗中，抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体和抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体是重要的分子靶向药物，但患者对这些药物的响应存在显著个体差异。既往研究发现，RAS野生型患者对EGFR抗体的响应较好，但仍有部分患者疗效不佳。全基因组DNA甲基化状态(GWMS)作为一种表观遗传标志物，已被证实与多种肿瘤的预后和治疗响应相关，在结直肠癌中，异常DNA甲基化如CpG岛甲基化表型(CIMP)与肿瘤发生发展、BRAF突变及微卫星不稳定(MSI)等密切相关。然而，此前缺乏在前瞻性临床试验中对比EGFR抗体与VEGF抗体治疗时，GWMS对疗效预测价值的研究。
2025年5月，ESMO Open发表了一篇题为“Genome-wide DNA methylation status as a biomarker for clinical outcomes of first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: JACCRO CC-13AR”的文章，旨在填补这一空白，探索GWMS在RAS野生型mCRC患者一线治疗中对两种靶向药物疗效的预测作用，为临床治疗选择提供更精准的依据。
基于DEEPER试验样本开展分析，
聚焦甲基化状态与靶向治疗疗效关联
本研究是一项预先计划的生物标志物研究，旨在探讨全基因组DNA甲基化状态(GWMS)与RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者一线接受改良FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗(Bev)或西妥昔单抗(Cet)治疗临床结局的关联。研究样本来源于DEEPER试验中提供了肿瘤组织样本并签署转化研究知情同意书的患者，最终纳入137例患者，其中71例接受Bev治疗，66例接受Cet治疗。通过改良MethyLight检测16个CpG位点的甲基化状态，将肿瘤分为高甲基化结直肠癌(HMCC)和低甲基化结直肠癌(LMCC)，以8个及以上甲基化阳性CpG位点为HMCC，7个及以下为LMCC。主要评价指标为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，次要评价指标包括缓解深度(DpR)和客观缓解率(RR)，通过统计学方法分析不同甲基化分组在两种治疗方案中的疗效差异及交互作用。
高甲基化状态影响生存结局，
与靶向治疗方案选择存在交互作用
在137例RAS野生型转移性结直肠癌患者中，15例(10.9%)被归类为高甲基化结直肠癌(HMCC)，122例(89.1%)为低甲基化结直肠癌(LMCC);其中71例接受贝伐珠单抗(Bev)治疗，66例接受西妥昔单抗(Cet)治疗。
患者特征分析显示，HMCC组中右侧结肠癌和BRAF突变的比例显著高于LMCC组(Bev组P<0.001，Cet组P<0.001);Cet组的HMCC患者中女性比例更高(85.7% vs 27.1%，P=0.004)，中位年龄也更高(67岁 vs 64岁，P=0.035)。
疗效指标方面，肿瘤缓解深度(DpR)和客观缓解率(RR)在两组的差异较小：Bev组中HMCC与LMCC的DpR分别为53.9%和48.3%(P=0.990)，RR分别为75.0%和73.0%(P=0.905);Cet组中HMCC的DpR(46.7%)和RR(42.9%)虽低于LMCC(58.1%、71.2%)，但差异未达统计学意义(P=0.448、P=0.128)。
生存分析结果差异显著：Bev组中，HMCC与LMCC的无进展生存期(PFS)无显著差异(12.2个月 vs 16.1个月，P=0.076)，对应图1A;但HMCC的总生存期(OS)显著缩短(24.2个月 vs 48.9个月，P=0.031)，对应图1C。Cet组中，HMCC的PFS(4.0个月 vs 14.3个月，P<0.001)显著短于LMCC，对应图1B;OS同样显著缩短(13.6个月 vs 42.7个月，P<0.001)，对应图1D。
注：图A和图C展示了接受m-FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗的HMCC组(n=8)与LMCC组(n=63)的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。图B和图D展示了接受m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗的HMCC组(n=7)与LMCC组(n=59)的PFS和OS。
图1各治疗组中HMCC与LMCC患者的生存时间比较
治疗方案与甲基化状态的交互作用分析显示：HMCC患者接受Cet治疗的PFS(4.0个月 vs 12.2个月，P<0.001)显著短于Bev治疗，对应图2A;OS(13.6个月 vs 24.2个月，P=0.006)同样显著缩短，对应图2C。而LMCC患者在两种治疗方案中的PFS(14.3个月 vs 16.1个月，P=0.731)和OS(42.7个月 vs 48.9个月，P=0.158)无显著差异，分别对应图2B和图2D。
注：图A和图C展示了HMCC患者接受m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗(n=7)与联合贝伐珠单抗治疗(n=8)的PFS和OS。图B和图D展示了LMCC患者接受m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗(n=59)与联合贝伐珠单抗治疗(n=63)的PFS和OS。
图2各甲基化状态组中m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗与联合贝伐珠单抗治疗的生存时间比较
交互检验证实，GWMS是Cet组PFS(P=0.001)和OS(P=0.001)的显著预测因子，分别对应图3A和图3B。
注：图A和图B分别展示了不同特征患者的PFS和OS风险比。
图3无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的风险比(HR)森林图
总结
本研究通过对DEEPER试验样本的分析，首次在prospective研究中证实全基因组DNA甲基化状态(GWMS)与RAS野生型转移性结直肠癌患者一线靶向治疗的临床结局相关。研究明确了高甲基化状态(HMCC)是预后不良的因素，尤其在接受西妥昔单抗治疗时，HMCC患者的无进展生存期和总生存期显著缩短，而低甲基化状态(LMCC)患者在两种靶向治疗中的疗效无显著差异。这一发现为临床治疗决策提供了重要依据，提示GWMS可作为RAS野生型结直肠癌患者选择一线分子靶向药物的生物标志物，特别是对于右侧结肠癌等易出现高甲基化的患者，有助于实现更精准的个体化治疗。尽管研究存在样本量较小、HMCC病例少等局限性，但其结果为后续更大规模的前瞻性研究奠定了基础，推动了结直肠癌表观遗传标志物在临床中的应用。
参考文献
Ouchi K, Sunakawa Y, Tsuji A, et al. Genome-wide DNA methylation status as a biomarker for clinical outcomes of first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: JACCRO CC-13AR[J]. ESMO open, 2025, 10(5): 105076.
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