导语：免疫检查点阻断(ICB)疗法革新实体瘤治疗格局，却因肿瘤微环境(TIME)动态调控机制复杂，仅少数患者获持久应答。骨转移作为乳腺癌、前列腺癌及肺癌常见转移形式，临床数据表明其与ICB治疗后不良预后显著相关——携带骨转移的NSCLC患者接受ICB治疗时，客观缓解率较无骨转移者降低21.3%，且中位无进展生存期缩短5.6个月。既往研究虽揭示骨微环境中TGF-β介导的Th17极化及CCL20-CCR6轴对CD8+ T细胞功能的抑制作用，但骨转移如何系统性调控远处肿瘤免疫应答的机制仍存空白。
免疫检查点抑制剂疗效遇瓶颈，
骨转移成关键阻碍，研究揭示新机制
骨组织作为独特的“免疫-骨代谢”交互器官，其微环境中破骨细胞、成骨细胞与免疫细胞的动态平衡在肿瘤转移时被打破。临床前研究发现，骨转移灶释放的炎症因子可重塑骨髓造血谱系，诱导免疫抑制性髓系细胞分化，却未明确循环可溶性因子在远程免疫抑制中的核心作用。2025年6月，Cancer Cell发表的“Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts”文章，首次提出骨转移通过破骨细胞源性骨桥蛋白(OPN)形成“骨-肿瘤”远程信号轴，为解析ICB耐药机制提供关键线索。该研究聚焦骨转移介导的系统性免疫调控网络，填补了器官特异性转移对全身免疫应答影响的研究缺口，为开发靶向骨微环境的ICB联合疗法奠定理论基础。
骨转移通过破骨细胞-骨桥蛋白轴系统性抑制免疫检查点抑制剂疗效，
靶向策略重塑肿瘤免疫微环境
▌临床队列验证骨转移与免疫检查点抑制剂耐药的强相关性
分析927例接受免疫检查点抑制剂治疗的泛癌患者发现，骨转移患者的无进展生存期较无骨转移者缩短31.4%，中位无进展生存期分别为8.2个月和11.9个月。在非小细胞肺癌队列中，骨转移使免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率降至29.2%，较无骨转移患者降低21.3%。多变量Cox回归证实，骨转移是独立于肿瘤类型、突变状态的免疫检查点抑制剂耐药预测因子。骨转移对免疫检查点抑制剂的耐药效应具有器官特异性，导致的额外肿瘤负荷缩减率降低达47.6%。
图1. 骨转移对免疫检查点抑制剂免疫治疗反应的影响
▌动物模型揭示骨转移远程抑制免疫检查点抑制剂的因果机制
在黑色素瘤骨转移小鼠模型中，皮下肿瘤对αPD-L1治疗的响应率降低63%，肿瘤体积较对照组增大2.1倍。机制研究显示，骨转移灶诱导破骨细胞过度活化，其条件培养基可使肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润减少40%，IFN-γ分泌降低35%。RNA-seq分析发现，骨转移小鼠的皮下肿瘤呈现“冷肿瘤”特征，18基因免疫检查点抑制剂应答特征表达下调，IL-2-STAT5和IFN-α/β信号通路受到抑制。这种远程抑制与肿瘤抗原无关，当骨转移灶为特定类型时，其他类型的皮下瘤对免疫检查点抑制剂的耐药率仍达78%。
图2. 骨转移患者接受免疫检查点抑制剂治疗后骨外肿瘤缩小效果较差
▌骨桥蛋白作为骨-肿瘤免疫抑制的循环信使
定量蛋白质组学显示，骨转移小鼠血清中骨桥蛋白浓度较对照组升高2.8倍，且骨桥蛋白主要由破骨细胞分泌，破骨细胞特异性骨桥蛋白敲除可使血清骨桥蛋白降低70%。功能实验证实，中和血清骨桥蛋白可使皮下肿瘤对αPD-L1的响应率恢复至82%，而外源性骨桥蛋白干预则导致前体耗竭T细胞比例下降55%。单细胞测序进一步发现，骨桥蛋白通过抑制TCR克隆扩增和促进效应T细胞耗竭双重机制削弱免疫应答。
图3. 骨肿瘤削弱小鼠骨外肿瘤对αPD-L1治疗的反应
▌靶向破骨细胞-骨桥蛋白轴的治疗转化价值
临床前研究显示，RANKL抑制剂可使骨转移小鼠血清骨桥蛋白降低62%，联合αPD-L1治疗使肿瘤退缩率提升至75%，较单药组延长生存期42天。回顾性临床分析证实，RANKL抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗使骨转移患者的额外肿瘤负荷缩减率达38.5%，较双膦酸盐联合组提高27.3%。血清骨桥蛋白水平具有预后价值，基线骨桥蛋白>85 ng/mL患者的无进展生存期仅5.2个月，而骨桥蛋白<50 ng/mL者达11.6个月。该研究首次建立“骨微环境-循环因子-远处肿瘤免疫”的调控轴，为开发以破骨细胞为靶点的免疫检查点抑制剂联合疗法提供了转化医学证据。
图5. 破骨细胞驱动骨外免疫检查点抑制剂耐药
▌学术与临床双重突破的价值定位
该研究颠覆了“肿瘤免疫抑制局限于局部微环境”的传统认知，证实骨作为免疫调控器官可通过可溶性因子远程重塑全身免疫状态。提出的“骨桥蛋白-前体耗竭T细胞轴”机制，补充了免疫检查点抑制剂耐药的器官特异性理论。临床意义上，RANKL抑制剂联合免疫检查点抑制剂的方案在骨转移患者中展现出协同效应，且血清骨桥蛋白可作为预测生物标志物，指导个体化治疗策略制定。这一发现推动骨转移癌症治疗从“局部病灶管理”向“系统性免疫调控”的范式转变，有望改写晚期肿瘤的治疗指南。
总结
本综述核心发现为骨转移通过破骨细胞-OPN轴远程重塑肿瘤免疫微环境，导致ICB治疗耐药。这一机制突破了传统局部肿瘤免疫抑制的认知，确立了骨作为免疫调控器官的新角色。对临床的启发在于，针对骨转移患者，联合RANKL抑制剂与ICB可能成为改善预后的有效策略。Denosumab联合ICB在临床队列中展现出的显著疗效，为该联合方案的前瞻性研究提供了坚实基础。同时，血清OPN水平可作为预测ICB疗效的生物标志物，指导临床治疗决策。未来研究需进一步探索骨转移调控OPN分泌的上游机制，以及开发更具特异性的破骨细胞靶向药物，以优化骨转移癌症患者的免疫治疗策略。
参考文献
Cheng J N, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts[J]. Cancer Cell, 2025.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
导语：免疫检查点阻断(ICB)疗法革新实体瘤治疗格局，却因肿瘤微环境(TIME)动态调控机制复杂，仅少数患者获持久应答。骨转移作为乳腺癌、前列腺癌及肺癌常见转移形式，临床数据表明其与ICB治疗后不良预后显著相关——携带骨转移的NSCLC患者接受ICB治疗时，客观缓解率较无骨转移者降低21.3%，且中位无进展生存期缩短5.6个月。既往研究虽揭示骨微环境中TGF-β介导的Th17极化及CCL20-CCR6轴对CD8+ T细胞功能的抑制作用，但骨转移如何系统性调控远处肿瘤免疫应答的机制仍存空白。
免疫检查点抑制剂疗效遇瓶颈，
骨转移成关键阻碍，研究揭示新机制
骨组织作为独特的“免疫-骨代谢”交互器官，其微环境中破骨细胞、成骨细胞与免疫细胞的动态平衡在肿瘤转移时被打破。临床前研究发现，骨转移灶释放的炎症因子可重塑骨髓造血谱系，诱导免疫抑制性髓系细胞分化，却未明确循环可溶性因子在远程免疫抑制中的核心作用。2025年6月，Cancer Cell发表的“Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts”文章，首次提出骨转移通过破骨细胞源性骨桥蛋白(OPN)形成“骨-肿瘤”远程信号轴，为解析ICB耐药机制提供关键线索。该研究聚焦骨转移介导的系统性免疫调控网络，填补了器官特异性转移对全身免疫应答影响的研究缺口，为开发靶向骨微环境的ICB联合疗法奠定理论基础。
骨转移通过破骨细胞-骨桥蛋白轴系统性抑制免疫检查点抑制剂疗效，
靶向策略重塑肿瘤免疫微环境
▌临床队列验证骨转移与免疫检查点抑制剂耐药的强相关性
分析927例接受免疫检查点抑制剂治疗的泛癌患者发现，骨转移患者的无进展生存期较无骨转移者缩短31.4%，中位无进展生存期分别为8.2个月和11.9个月。在非小细胞肺癌队列中，骨转移使免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率降至29.2%，较无骨转移患者降低21.3%。多变量Cox回归证实，骨转移是独立于肿瘤类型、突变状态的免疫检查点抑制剂耐药预测因子。骨转移对免疫检查点抑制剂的耐药效应具有器官特异性，导致的额外肿瘤负荷缩减率降低达47.6%。
图1. 骨转移对免疫检查点抑制剂免疫治疗反应的影响
▌动物模型揭示骨转移远程抑制免疫检查点抑制剂的因果机制
在黑色素瘤骨转移小鼠模型中，皮下肿瘤对αPD-L1治疗的响应率降低63%，肿瘤体积较对照组增大2.1倍。机制研究显示，骨转移灶诱导破骨细胞过度活化，其条件培养基可使肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润减少40%，IFN-γ分泌降低35%。RNA-seq分析发现，骨转移小鼠的皮下肿瘤呈现“冷肿瘤”特征，18基因免疫检查点抑制剂应答特征表达下调，IL-2-STAT5和IFN-α/β信号通路受到抑制。这种远程抑制与肿瘤抗原无关，当骨转移灶为特定类型时，其他类型的皮下瘤对免疫检查点抑制剂的耐药率仍达78%。
图2. 骨转移患者接受免疫检查点抑制剂治疗后骨外肿瘤缩小效果较差
▌骨桥蛋白作为骨-肿瘤免疫抑制的循环信使
定量蛋白质组学显示，骨转移小鼠血清中骨桥蛋白浓度较对照组升高2.8倍，且骨桥蛋白主要由破骨细胞分泌，破骨细胞特异性骨桥蛋白敲除可使血清骨桥蛋白降低70%。功能实验证实，中和血清骨桥蛋白可使皮下肿瘤对αPD-L1的响应率恢复至82%，而外源性骨桥蛋白干预则导致前体耗竭T细胞比例下降55%。单细胞测序进一步发现，骨桥蛋白通过抑制TCR克隆扩增和促进效应T细胞耗竭双重机制削弱免疫应答。
图3. 骨肿瘤削弱小鼠骨外肿瘤对αPD-L1治疗的反应
▌靶向破骨细胞-骨桥蛋白轴的治疗转化价值
临床前研究显示，RANKL抑制剂可使骨转移小鼠血清骨桥蛋白降低62%，联合αPD-L1治疗使肿瘤退缩率提升至75%，较单药组延长生存期42天。回顾性临床分析证实，RANKL抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗使骨转移患者的额外肿瘤负荷缩减率达38.5%，较双膦酸盐联合组提高27.3%。血清骨桥蛋白水平具有预后价值，基线骨桥蛋白>85 ng/mL患者的无进展生存期仅5.2个月，而骨桥蛋白<50 ng/mL者达11.6个月。该研究首次建立“骨微环境-循环因子-远处肿瘤免疫”的调控轴，为开发以破骨细胞为靶点的免疫检查点抑制剂联合疗法提供了转化医学证据。
图5. 破骨细胞驱动骨外免疫检查点抑制剂耐药
▌学术与临床双重突破的价值定位
该研究颠覆了“肿瘤免疫抑制局限于局部微环境”的传统认知，证实骨作为免疫调控器官可通过可溶性因子远程重塑全身免疫状态。提出的“骨桥蛋白-前体耗竭T细胞轴”机制，补充了免疫检查点抑制剂耐药的器官特异性理论。临床意义上，RANKL抑制剂联合免疫检查点抑制剂的方案在骨转移患者中展现出协同效应，且血清骨桥蛋白可作为预测生物标志物，指导个体化治疗策略制定。这一发现推动骨转移癌症治疗从“局部病灶管理”向“系统性免疫调控”的范式转变，有望改写晚期肿瘤的治疗指南。
总结
本综述核心发现为骨转移通过破骨细胞-OPN轴远程重塑肿瘤免疫微环境，导致ICB治疗耐药。这一机制突破了传统局部肿瘤免疫抑制的认知，确立了骨作为免疫调控器官的新角色。对临床的启发在于，针对骨转移患者，联合RANKL抑制剂与ICB可能成为改善预后的有效策略。Denosumab联合ICB在临床队列中展现出的显著疗效，为该联合方案的前瞻性研究提供了坚实基础。同时，血清OPN水平可作为预测ICB疗效的生物标志物，指导临床治疗决策。未来研究需进一步探索骨转移调控OPN分泌的上游机制，以及开发更具特异性的破骨细胞靶向药物，以优化骨转移癌症患者的免疫治疗策略。
参考文献
Cheng J N, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts[J]. Cancer Cell, 2025.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
