导语：肿瘤作为全球主要死亡原因之一，其治疗一直是医学领域的重大挑战。传统治疗方法如手术、放疗和化疗虽在某些情况下取得显著效果，但常因治疗抵抗、高复发率和严重副作用而受限。近年来，免疫治疗的出现为肿瘤治疗带来了新的希望，但其疗效在不同肿瘤类型中存在较大差异，且免疫相关不良反应限制了其广泛应用。肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性是免疫治疗效果受限的关键因素之一。TME中存在大量免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Tregs)、髓系来源的抑制细胞(MDSCs)和M2型肿瘤相关巨噬细胞，它们通过分泌免疫抑制性细胞因子，抑制了抗肿瘤免疫反应的产生。此外，TME的缺氧状态和高活性氧水平进一步加剧了免疫逃逸，使得免疫治疗难以有效发挥作用。
尽管免疫治疗在某些晚期癌症患者中取得了突破性进展，但其在大多数肿瘤类型中的应用仍面临诸多挑战。免疫检查点抑制剂(ICIs)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法虽然在某些肿瘤中显著延长了患者的生存期，但这些疗法的疗效高度依赖于肿瘤的免疫原性和患者个体的免疫状态。ICIs的疗效与PD-L1表达水平密切相关，而CAR-T细胞疗法则受到抗原逃逸、靶向非肿瘤效应和免疫抑制微环境的影响。此外，这些免疫治疗手段还可能引发严重的免疫相关不良事件，如心肌炎、皮疹和肺炎等，进一步限制了其临床应用。
肿瘤免疫治疗的瓶颈与突破：
原位疫苗策略的崛起
2025年4月，Journal of Hematology Oncology杂志发表了一篇题为“Nanomaterials-driven in situ vaccination: a novel frontier in tumor immunotherapy”的综述文章，聚焦于纳米材料驱动的原位疫苗(ISV)策略。ISV作为一种新兴的肿瘤免疫治疗策略，通过在肿瘤局部直接激活免疫系统，将免疫抑制性的TME转变为免疫激活的“热”肿瘤微环境。这一策略不仅能够利用肿瘤自身抗原，避免了传统疫苗对特定抗原的依赖，从而减少了肿瘤逃逸的可能性，还能够通过纳米材料的独特性质，增强药物的渗透性和保留性，实现精准的肿瘤靶向治疗。ISV的出现为克服传统免疫治疗的瓶颈提供了新的思路，有望在肿瘤治疗中发挥重要作用。
纳米材料助力原位疫苗：
重塑肿瘤微环境与免疫激活
原位疫苗(ISV)作为一种新兴的肿瘤免疫治疗策略，其核心机制在于通过在肿瘤局部直接激活免疫系统，将免疫抑制性的肿瘤微环境(TME)转变为免疫激活的“热”肿瘤微环境。这一策略不仅能够利用肿瘤自身抗原，避免了传统疫苗对特定抗原的依赖，从而减少了肿瘤逃逸的可能性，还能够通过纳米材料的独特性质，增强药物的渗透性和保留性，实现精准的肿瘤靶向治疗。本文详细探讨了纳米材料在ISV中的应用及其在肿瘤免疫治疗中的潜力，揭示了其在逆转TME免疫抑制特性、诱导免疫原性细胞死亡(ICD)以及增强抗肿瘤免疫反应方面的关键作用。
图1：传统疫苗与原位疫苗的比较
首先，ISV通过逆转TME的免疫抑制特性来增强抗肿瘤免疫反应。TME中存在大量免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Tregs)、髓系来源的抑制细胞(MDSCs)和M2型肿瘤相关巨噬细胞，它们通过分泌免疫抑制性细胞因子，抑制了抗肿瘤免疫反应的产生。此外，TME的缺氧状态和高活性氧水平进一步加剧了免疫逃逸。ISV通过在肿瘤局部释放免疫激活剂，能够显著减少Tregs和MDSCs的数量，同时增加M1型巨噬细胞和CD8+ T细胞的浸润，从而逆转TME的免疫抑制特性。例如，研究发现，使用特定的纳米材料可以显著增加肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润率，从15%提高到45%，这一变化对于增强抗肿瘤免疫反应具有重要意义。
图2：肿瘤微环境的免疫抑制特性
其次，ISV通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来增强抗肿瘤免疫反应。ICD是指肿瘤细胞在特定刺激下发生的一种程序性死亡方式，能够释放损伤相关分子模式(DAMPs)，如钙网蛋白(CRT)、ATP和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，这些分子能够被免疫系统识别，从而激活免疫反应。纳米材料在ISV中的应用能够显著增强ICD的效果。例如，某些纳米材料能够通过光热效应或化学药物释放，诱导肿瘤细胞发生ICD，释放的DAMPs能够激活树突状细胞(DCs)，促进其成熟和抗原呈递能力，从而增强CD8+ T细胞的活性。研究显示，使用特定的纳米材料能够使肿瘤细胞中CRT的表达量增加3倍以上，显著增强了免疫系统的识别能力。
图4：免疫原性细胞死亡(ICD)诱导的损伤相关分子模式(DAMPs)释放
此外，ISV还能够通过增强抗肿瘤免疫反应来实现长期的免疫记忆。通过在肿瘤局部释放免疫激活剂，ISV能够激活CD8+ T细胞和T辅助细胞(Th细胞)，这些细胞能够分化为效应记忆T细胞(TEMs)和中央记忆T细胞(TCMs)，从而在肿瘤切除后提供长期的免疫保护。例如，研究发现，使用ISV治疗的小鼠在肿瘤切除后，其体内TEMs和TCMs的数量显著增加，且在再次接触肿瘤细胞时能够迅速激活免疫反应，有效抑制肿瘤的复发。
图3：原位疫苗启动和刺激有效抗肿瘤免疫反应的机制
在临床应用方面，ISV已经取得了一些突破性进展。例如，卡介苗(BCG)作为一种经典的ISV药物，已被广泛用于膀胱癌的治疗，显著延长了患者的无复发生存期(RFS)。此外，Toll样受体(TLR)激动剂和溶瘤病毒等新型ISV药物也在临床试验中展现出良好的疗效。例如，T-VEC作为一种溶瘤病毒，能够选择性地在肿瘤细胞中复制并释放GM-CSF，从而激活免疫系统，其在黑色素瘤患者中的临床试验中显示出显著的抗肿瘤效果。然而，ISV的临床应用仍面临诸多挑战，包括纳米材料的代谢、治疗方案的优化以及与其他疗法的联合应用等。尽管如此，纳米材料在ISV中的应用前景依然广阔，其独特的物理化学性质使其能够克服传统免疫治疗的局限性，为肿瘤治疗带来新的希望。
纳米材料驱动的原位疫苗：
重塑肿瘤治疗格局
本文综述了纳米材料在原位疫苗(ISV)中的应用及其在肿瘤免疫治疗中的潜力。ISV通过直接在肿瘤局部激活免疫系统，能够有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制特性，从而增强抗肿瘤免疫反应。纳米材料的引入不仅提高了ISV的靶向性和疗效，还为解决传统免疫治疗中的难题提供了新的思路。尽管ISV的临床应用仍面临诸多挑战，但其在肿瘤治疗中的潜力不容忽视。未来的研究需要进一步优化纳米材料的设计和应用，探索更有效的治疗方案，并推动ISV与其他疗法的联合应用，以期为肿瘤患者带来更持久的治疗效果。
参考文献
Liu N, Wang X, Wang Z, et al. Nanomaterials-driven in situ vaccination: a novel frontier in tumor immunotherapy[J]. Journal of Hematology Oncology, 2025, 18(1): 45.
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
导语：肿瘤作为全球主要死亡原因之一，其治疗一直是医学领域的重大挑战。传统治疗方法如手术、放疗和化疗虽在某些情况下取得显著效果，但常因治疗抵抗、高复发率和严重副作用而受限。近年来，免疫治疗的出现为肿瘤治疗带来了新的希望，但其疗效在不同肿瘤类型中存在较大差异，且免疫相关不良反应限制了其广泛应用。肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性是免疫治疗效果受限的关键因素之一。TME中存在大量免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Tregs)、髓系来源的抑制细胞(MDSCs)和M2型肿瘤相关巨噬细胞，它们通过分泌免疫抑制性细胞因子，抑制了抗肿瘤免疫反应的产生。此外，TME的缺氧状态和高活性氧水平进一步加剧了免疫逃逸，使得免疫治疗难以有效发挥作用。
尽管免疫治疗在某些晚期癌症患者中取得了突破性进展，但其在大多数肿瘤类型中的应用仍面临诸多挑战。免疫检查点抑制剂(ICIs)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法虽然在某些肿瘤中显著延长了患者的生存期，但这些疗法的疗效高度依赖于肿瘤的免疫原性和患者个体的免疫状态。ICIs的疗效与PD-L1表达水平密切相关，而CAR-T细胞疗法则受到抗原逃逸、靶向非肿瘤效应和免疫抑制微环境的影响。此外，这些免疫治疗手段还可能引发严重的免疫相关不良事件，如心肌炎、皮疹和肺炎等，进一步限制了其临床应用。
肿瘤免疫治疗的瓶颈与突破：
原位疫苗策略的崛起
2025年4月，Journal of Hematology Oncology杂志发表了一篇题为“Nanomaterials-driven in situ vaccination: a novel frontier in tumor immunotherapy”的综述文章，聚焦于纳米材料驱动的原位疫苗(ISV)策略。ISV作为一种新兴的肿瘤免疫治疗策略，通过在肿瘤局部直接激活免疫系统，将免疫抑制性的TME转变为免疫激活的“热”肿瘤微环境。这一策略不仅能够利用肿瘤自身抗原，避免了传统疫苗对特定抗原的依赖，从而减少了肿瘤逃逸的可能性，还能够通过纳米材料的独特性质，增强药物的渗透性和保留性，实现精准的肿瘤靶向治疗。ISV的出现为克服传统免疫治疗的瓶颈提供了新的思路，有望在肿瘤治疗中发挥重要作用。
纳米材料助力原位疫苗：
重塑肿瘤微环境与免疫激活
原位疫苗(ISV)作为一种新兴的肿瘤免疫治疗策略，其核心机制在于通过在肿瘤局部直接激活免疫系统，将免疫抑制性的肿瘤微环境(TME)转变为免疫激活的“热”肿瘤微环境。这一策略不仅能够利用肿瘤自身抗原，避免了传统疫苗对特定抗原的依赖，从而减少了肿瘤逃逸的可能性，还能够通过纳米材料的独特性质，增强药物的渗透性和保留性，实现精准的肿瘤靶向治疗。本文详细探讨了纳米材料在ISV中的应用及其在肿瘤免疫治疗中的潜力，揭示了其在逆转TME免疫抑制特性、诱导免疫原性细胞死亡(ICD)以及增强抗肿瘤免疫反应方面的关键作用。
图1：传统疫苗与原位疫苗的比较
首先，ISV通过逆转TME的免疫抑制特性来增强抗肿瘤免疫反应。TME中存在大量免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Tregs)、髓系来源的抑制细胞(MDSCs)和M2型肿瘤相关巨噬细胞，它们通过分泌免疫抑制性细胞因子，抑制了抗肿瘤免疫反应的产生。此外，TME的缺氧状态和高活性氧水平进一步加剧了免疫逃逸。ISV通过在肿瘤局部释放免疫激活剂，能够显著减少Tregs和MDSCs的数量，同时增加M1型巨噬细胞和CD8+ T细胞的浸润，从而逆转TME的免疫抑制特性。例如，研究发现，使用特定的纳米材料可以显著增加肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润率，从15%提高到45%，这一变化对于增强抗肿瘤免疫反应具有重要意义。
图2：肿瘤微环境的免疫抑制特性
其次，ISV通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来增强抗肿瘤免疫反应。ICD是指肿瘤细胞在特定刺激下发生的一种程序性死亡方式，能够释放损伤相关分子模式(DAMPs)，如钙网蛋白(CRT)、ATP和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，这些分子能够被免疫系统识别，从而激活免疫反应。纳米材料在ISV中的应用能够显著增强ICD的效果。例如，某些纳米材料能够通过光热效应或化学药物释放，诱导肿瘤细胞发生ICD，释放的DAMPs能够激活树突状细胞(DCs)，促进其成熟和抗原呈递能力，从而增强CD8+ T细胞的活性。研究显示，使用特定的纳米材料能够使肿瘤细胞中CRT的表达量增加3倍以上，显著增强了免疫系统的识别能力。
图4：免疫原性细胞死亡(ICD)诱导的损伤相关分子模式(DAMPs)释放
此外，ISV还能够通过增强抗肿瘤免疫反应来实现长期的免疫记忆。通过在肿瘤局部释放免疫激活剂，ISV能够激活CD8+ T细胞和T辅助细胞(Th细胞)，这些细胞能够分化为效应记忆T细胞(TEMs)和中央记忆T细胞(TCMs)，从而在肿瘤切除后提供长期的免疫保护。例如，研究发现，使用ISV治疗的小鼠在肿瘤切除后，其体内TEMs和TCMs的数量显著增加，且在再次接触肿瘤细胞时能够迅速激活免疫反应，有效抑制肿瘤的复发。
图3：原位疫苗启动和刺激有效抗肿瘤免疫反应的机制
在临床应用方面，ISV已经取得了一些突破性进展。例如，卡介苗(BCG)作为一种经典的ISV药物，已被广泛用于膀胱癌的治疗，显著延长了患者的无复发生存期(RFS)。此外，Toll样受体(TLR)激动剂和溶瘤病毒等新型ISV药物也在临床试验中展现出良好的疗效。例如，T-VEC作为一种溶瘤病毒，能够选择性地在肿瘤细胞中复制并释放GM-CSF，从而激活免疫系统，其在黑色素瘤患者中的临床试验中显示出显著的抗肿瘤效果。然而，ISV的临床应用仍面临诸多挑战，包括纳米材料的代谢、治疗方案的优化以及与其他疗法的联合应用等。尽管如此，纳米材料在ISV中的应用前景依然广阔，其独特的物理化学性质使其能够克服传统免疫治疗的局限性，为肿瘤治疗带来新的希望。
纳米材料驱动的原位疫苗：
重塑肿瘤治疗格局
本文综述了纳米材料在原位疫苗(ISV)中的应用及其在肿瘤免疫治疗中的潜力。ISV通过直接在肿瘤局部激活免疫系统，能够有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制特性，从而增强抗肿瘤免疫反应。纳米材料的引入不仅提高了ISV的靶向性和疗效，还为解决传统免疫治疗中的难题提供了新的思路。尽管ISV的临床应用仍面临诸多挑战，但其在肿瘤治疗中的潜力不容忽视。未来的研究需要进一步优化纳米材料的设计和应用，探索更有效的治疗方案，并推动ISV与其他疗法的联合应用，以期为肿瘤患者带来更持久的治疗效果。
参考文献
Liu N, Wang X, Wang Z, et al. Nanomaterials-driven in situ vaccination: a novel frontier in tumor immunotherapy[J]. Journal of Hematology Oncology, 2025, 18(1): 45.
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