导语：控糖很努力，胰岛却还是在“掉线”?糖尿病不是单纯的“血糖病”，而是细胞内部的“折叠失衡”出了问题。高糖、高脂、炎症……胰岛β细胞每天像流水线一样拼命生产胰岛素，一旦内质网应激超负荷，就可能走上功能失调乃至自毁的路。问题的“源头”，可能比我们想得更早、更深。
胰岛素失衡背后另有根源，
ER应激如何重塑糖尿病发病逻辑?
糖尿病，特别是2型糖尿病(T2DM)，作为全球性公共健康负担，至今仍缺乏根治性疗法。传统上，人们多将其归因于胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，但近年来大量证据表明，胰岛β细胞功能失调的核心驱动因素之一是内质网应激(ER stress)。β细胞因其天然承担高负荷蛋白合成(如胰岛素)，在慢性高糖、高脂、炎症等代谢应激环境中极易触发ER应激，继而引发细胞功能障碍乃至凋亡。
R应激启动未折叠蛋白反应(UPR)以缓解压力，但在长期或不可逆的应激下，UPR会由保护机制转向促病机制。研究显示，这一转变过程中多个信号轴(如PERK-eIF2α、IRE1α-XBP1、ATF6)被激活，造成胰岛素合成减少、炎症因子上调、甚至诱导β细胞自噬与程序性死亡。
2024年，Nature Reviews Endocrinology发表综述“Diabetes mellitus and the key role of endoplasmic reticulum stress in pancreatic β cells”，系统阐述了内质网应激在糖尿病发病机制中的中心地位，强调其不仅是β细胞功能失调的核心事件，还可能与胰岛素抵抗及炎症反应相互影响。文章特别提出：靶向ER应激的干预策略或将成为未来治疗糖尿病的关键突破口，尤其是在β细胞保护、功能恢复及糖尿病进展延缓方面具有潜在价值。
突变阻断蛋白折叠应激轴，
β细胞脆弱性由遗传模型完整验证
十五种单基因糖尿病构成了内质网应激致β细胞衰竭的清晰证据路径。Wolcott-Rallison综合征中，EIF2AK3突变导致PERK失活，出生即出现高血糖，尸检显示β细胞数量减少超过九成，而α细胞与δ细胞仍然完好，表明PERK信号对β细胞生存具有唯一性。MEHMO综合征中的EIF2S3突变造成eIF2γ功能障碍，患者胰岛素分泌仅为正常儿童的两成，并出现CHOP持续高表达，显示翻译障碍与UPR激活并行。
IER3IP1突变所致的新生儿糖尿病伴小头畸形表现为β细胞凋亡率较正常对照升高四倍，且iPSC来源的β细胞在体外实验中发生proinsulin滞留，BiP和sXBP1显著上调。YIPF5、MIA3、NBAS及INS基因编码区的突变分别干扰高尔基运输、糖蛋白修饰或胰岛素折叠过程，均可诱发ER应激，β细胞凋亡比例普遍超过六成。这一系列罕见病实例构建了从遗传缺陷到分子机制再到功能缺失的闭环模型，明确暴露出多个潜在干预节点，包括PERK-eIF2α轴、eIF2B调控、ER-高尔基转运路径以及胰岛素折叠稳定性等。
T1DM：
UPR通路先于免疫激活被触发，
炎症与自身抗原形成因果闭环
人T1DM胰岛的单细胞转录组分析显示，β细胞的mRNA翻译效率下降约三成，与此同时，IRE1-XBP1、PERK-eIF2α-ATF4-CHOP等UPR通路基因表达普遍上调。NOD小鼠在胰岛炎出现前四周已可观察到CHOP阳性β细胞比例上升至18%，而ATF6和sXBP1蛋白水平下降近半，表明UPR激活早于炎症爆发。
在病毒诱导的T1DM模型中，XBP1剪切率在炎症出现之前即上升2倍以上，使用IRE1抑制剂可显著降低β细胞凋亡，并延迟高血糖发生达五周。给予化学伴侣TUDCA后，糖尿病发生率由70%下降至25%，并伴随β细胞凋亡率减少60%。这些数据共同指向ER应激作为T1DM发病中一个位于免疫激活上游的关键环节。持续UPR状态下，钙依赖性去酰胺化与瓜氨酸化修饰可诱导产生新抗原，为免疫系统识别提供靶点，进一步加快自身免疫攻击过程。
T2DM：合成需求长期超负荷，
引发UPR崩溃并反过来加剧β细胞流失
在T2DM患者的胰岛组织中，ER腔体扩大，CHOP和p58IPK蛋白水平上调至2至3倍，而sXBP1和磷酸化eIF2α则下降30%至40%，表明UPR由保护状态转为促凋亡通路。Leprdb/db小鼠显示，在血糖正常但胰岛素抵抗增强的阶段，胰岛素合成速率已上升近三倍，proinsulin折叠错误复合物随之累积，最终导致胰岛素储量减少七成。
在人胰岛体外暴露于棕榈酸环境中，PERK和IRE1通路在6小时内被激活，CHOP表达升高五倍，β细胞凋亡率由3%增至28%。这些结果揭示了“胰岛素需求-ER折叠能力失衡”机制：在合成压力初期，UPR试图扩张ER、提升伴侣蛋白表达以维持稳态;一旦负荷持续，UPR信号转向CHOP介导的凋亡路径，最终形成胰岛素需求越高、β细胞数量越少的病理性正反馈。
靶向UPR需平衡保护与凋亡，
剂量和时机决定干预的有效与风险
三大UPR信号分支均展现出潜在的可药性。高剂量PERK抑制剂可诱发高血糖，但低浓度干预可增强葡萄糖刺激下的人胰岛胰岛素分泌近七成，支持“部分调控”的精准干预模式。ISRIB作为eIF2B的变构激活剂，逆转eIF2α磷酸化抑制，显著恢复翻译起始效率。在SARS-CoV-2感染模型中，ISRIB减少β细胞向其他谱系转分化比例达四成。
IRE1抑制剂KIRA6在Akita小鼠中可使血糖下降近半，但完全阻断XBP1剪切。相比之下，PAIRs类分子仅部分抑制IRE1核酸酶活性，保留XBP1适应性功能，在INS-1细胞中可将脂毒性诱导的凋亡降低至对照的1.3倍。ATF6激动剂AA147可在类器官中显著上调MANF表达四倍，具备组织保护潜力。
已上市药物中，GLP-1RA(如Exendin-4)能将棕榈酸引起的β细胞凋亡率从28%降低至11%，伴随BiP表达上调2.6倍、JNK磷酸化水平下降。imeglimin通过调控CHOP-GADD34负反馈环路，恢复eIF2α去磷酸化，减少ER应激诱导的细胞凋亡近五成。TUDCA在T1DM II期临床试验中用于维持C肽水平稳定;4-PBA在人体脂质输注模型中提高胰岛素敏感性12%，并减少proinsulin在ER中的滞留。不同机制与疾病阶段决定了干预窗口的个体化选择。单基因型可通过补偿功能缺失进行精准修复，T1DM应在免疫激活前切断UPR与新抗原生成间的连接，而T2DM则需同步减轻脂毒性与抑制过度胰岛素压力，以防ER应激循环再次激活。
总结
内质网应激在糖尿病发病机制中扮演枢纽角色，β细胞在应对慢性代谢负荷时，通过UPR维持内稳态。然而，当应激持续或过度，UPR由适应性向促病性转化，成为β细胞功能衰竭的关键驱动。大量遗传与病理证据显示，该过程贯穿单基因糖尿病、1型糖尿病及2型糖尿病，涉及翻译抑制、炎症激活、胰岛素合成紊乱等多个环节，并可能诱导β细胞去分化或免疫耐受丧失。尽管UPR的多面性带来干预挑战，但靶向其不同通路的策略已展现出可行性：如调节PERK信号以维持翻译平衡，限制IRE1核酸酶活性以保留XBP1适应信号，或增强ATF6轴的保护作用，均可在动物模型中部分恢复胰岛功能。进一步结合个体的遗传背景、疾病阶段和代谢状态，有望实现对UPR的精细调控。在此基础上构建分型化、阶段化的治疗策略，将有可能延缓β细胞衰竭，改变糖尿病进程，成为未来干预设计的重要方向。
参考文献
Lytrivi, M., Tong, Y., Virgilio, E.et al.Diabetes mellitus and the key role of endoplasmic reticulum stress in pancreatic β cells[J].Nat Rev Endocrinol(2025). https://doi.org/10.1038/s41574-025-01129-5
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
导语：控糖很努力，胰岛却还是在“掉线”?糖尿病不是单纯的“血糖病”，而是细胞内部的“折叠失衡”出了问题。高糖、高脂、炎症……胰岛β细胞每天像流水线一样拼命生产胰岛素，一旦内质网应激超负荷，就可能走上功能失调乃至自毁的路。问题的“源头”，可能比我们想得更早、更深。
胰岛素失衡背后另有根源，
ER应激如何重塑糖尿病发病逻辑?
糖尿病，特别是2型糖尿病(T2DM)，作为全球性公共健康负担，至今仍缺乏根治性疗法。传统上，人们多将其归因于胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，但近年来大量证据表明，胰岛β细胞功能失调的核心驱动因素之一是内质网应激(ER stress)。β细胞因其天然承担高负荷蛋白合成(如胰岛素)，在慢性高糖、高脂、炎症等代谢应激环境中极易触发ER应激，继而引发细胞功能障碍乃至凋亡。
R应激启动未折叠蛋白反应(UPR)以缓解压力，但在长期或不可逆的应激下，UPR会由保护机制转向促病机制。研究显示，这一转变过程中多个信号轴(如PERK-eIF2α、IRE1α-XBP1、ATF6)被激活，造成胰岛素合成减少、炎症因子上调、甚至诱导β细胞自噬与程序性死亡。
2024年，Nature Reviews Endocrinology发表综述“Diabetes mellitus and the key role of endoplasmic reticulum stress in pancreatic β cells”，系统阐述了内质网应激在糖尿病发病机制中的中心地位，强调其不仅是β细胞功能失调的核心事件，还可能与胰岛素抵抗及炎症反应相互影响。文章特别提出：靶向ER应激的干预策略或将成为未来治疗糖尿病的关键突破口，尤其是在β细胞保护、功能恢复及糖尿病进展延缓方面具有潜在价值。
突变阻断蛋白折叠应激轴，
β细胞脆弱性由遗传模型完整验证
十五种单基因糖尿病构成了内质网应激致β细胞衰竭的清晰证据路径。Wolcott-Rallison综合征中，EIF2AK3突变导致PERK失活，出生即出现高血糖，尸检显示β细胞数量减少超过九成，而α细胞与δ细胞仍然完好，表明PERK信号对β细胞生存具有唯一性。MEHMO综合征中的EIF2S3突变造成eIF2γ功能障碍，患者胰岛素分泌仅为正常儿童的两成，并出现CHOP持续高表达，显示翻译障碍与UPR激活并行。
IER3IP1突变所致的新生儿糖尿病伴小头畸形表现为β细胞凋亡率较正常对照升高四倍，且iPSC来源的β细胞在体外实验中发生proinsulin滞留，BiP和sXBP1显著上调。YIPF5、MIA3、NBAS及INS基因编码区的突变分别干扰高尔基运输、糖蛋白修饰或胰岛素折叠过程，均可诱发ER应激，β细胞凋亡比例普遍超过六成。这一系列罕见病实例构建了从遗传缺陷到分子机制再到功能缺失的闭环模型，明确暴露出多个潜在干预节点，包括PERK-eIF2α轴、eIF2B调控、ER-高尔基转运路径以及胰岛素折叠稳定性等。
T1DM：
UPR通路先于免疫激活被触发，
炎症与自身抗原形成因果闭环
人T1DM胰岛的单细胞转录组分析显示，β细胞的mRNA翻译效率下降约三成，与此同时，IRE1-XBP1、PERK-eIF2α-ATF4-CHOP等UPR通路基因表达普遍上调。NOD小鼠在胰岛炎出现前四周已可观察到CHOP阳性β细胞比例上升至18%，而ATF6和sXBP1蛋白水平下降近半，表明UPR激活早于炎症爆发。
在病毒诱导的T1DM模型中，XBP1剪切率在炎症出现之前即上升2倍以上，使用IRE1抑制剂可显著降低β细胞凋亡，并延迟高血糖发生达五周。给予化学伴侣TUDCA后，糖尿病发生率由70%下降至25%，并伴随β细胞凋亡率减少60%。这些数据共同指向ER应激作为T1DM发病中一个位于免疫激活上游的关键环节。持续UPR状态下，钙依赖性去酰胺化与瓜氨酸化修饰可诱导产生新抗原，为免疫系统识别提供靶点，进一步加快自身免疫攻击过程。
T2DM：合成需求长期超负荷，
引发UPR崩溃并反过来加剧β细胞流失
在T2DM患者的胰岛组织中，ER腔体扩大，CHOP和p58IPK蛋白水平上调至2至3倍，而sXBP1和磷酸化eIF2α则下降30%至40%，表明UPR由保护状态转为促凋亡通路。Leprdb/db小鼠显示，在血糖正常但胰岛素抵抗增强的阶段，胰岛素合成速率已上升近三倍，proinsulin折叠错误复合物随之累积，最终导致胰岛素储量减少七成。
在人胰岛体外暴露于棕榈酸环境中，PERK和IRE1通路在6小时内被激活，CHOP表达升高五倍，β细胞凋亡率由3%增至28%。这些结果揭示了“胰岛素需求-ER折叠能力失衡”机制：在合成压力初期，UPR试图扩张ER、提升伴侣蛋白表达以维持稳态;一旦负荷持续，UPR信号转向CHOP介导的凋亡路径，最终形成胰岛素需求越高、β细胞数量越少的病理性正反馈。
靶向UPR需平衡保护与凋亡，
剂量和时机决定干预的有效与风险
三大UPR信号分支均展现出潜在的可药性。高剂量PERK抑制剂可诱发高血糖，但低浓度干预可增强葡萄糖刺激下的人胰岛胰岛素分泌近七成，支持“部分调控”的精准干预模式。ISRIB作为eIF2B的变构激活剂，逆转eIF2α磷酸化抑制，显著恢复翻译起始效率。在SARS-CoV-2感染模型中，ISRIB减少β细胞向其他谱系转分化比例达四成。
IRE1抑制剂KIRA6在Akita小鼠中可使血糖下降近半，但完全阻断XBP1剪切。相比之下，PAIRs类分子仅部分抑制IRE1核酸酶活性，保留XBP1适应性功能，在INS-1细胞中可将脂毒性诱导的凋亡降低至对照的1.3倍。ATF6激动剂AA147可在类器官中显著上调MANF表达四倍，具备组织保护潜力。
已上市药物中，GLP-1RA(如Exendin-4)能将棕榈酸引起的β细胞凋亡率从28%降低至11%，伴随BiP表达上调2.6倍、JNK磷酸化水平下降。imeglimin通过调控CHOP-GADD34负反馈环路，恢复eIF2α去磷酸化，减少ER应激诱导的细胞凋亡近五成。TUDCA在T1DM II期临床试验中用于维持C肽水平稳定;4-PBA在人体脂质输注模型中提高胰岛素敏感性12%，并减少proinsulin在ER中的滞留。不同机制与疾病阶段决定了干预窗口的个体化选择。单基因型可通过补偿功能缺失进行精准修复，T1DM应在免疫激活前切断UPR与新抗原生成间的连接，而T2DM则需同步减轻脂毒性与抑制过度胰岛素压力，以防ER应激循环再次激活。
总结
内质网应激在糖尿病发病机制中扮演枢纽角色，β细胞在应对慢性代谢负荷时，通过UPR维持内稳态。然而，当应激持续或过度，UPR由适应性向促病性转化，成为β细胞功能衰竭的关键驱动。大量遗传与病理证据显示，该过程贯穿单基因糖尿病、1型糖尿病及2型糖尿病，涉及翻译抑制、炎症激活、胰岛素合成紊乱等多个环节，并可能诱导β细胞去分化或免疫耐受丧失。尽管UPR的多面性带来干预挑战，但靶向其不同通路的策略已展现出可行性：如调节PERK信号以维持翻译平衡，限制IRE1核酸酶活性以保留XBP1适应信号，或增强ATF6轴的保护作用，均可在动物模型中部分恢复胰岛功能。进一步结合个体的遗传背景、疾病阶段和代谢状态，有望实现对UPR的精细调控。在此基础上构建分型化、阶段化的治疗策略，将有可能延缓β细胞衰竭，改变糖尿病进程，成为未来干预设计的重要方向。
参考文献
Lytrivi, M., Tong, Y., Virgilio, E.et al.Diabetes mellitus and the key role of endoplasmic reticulum stress in pancreatic β cells[J].Nat Rev Endocrinol(2025). https://doi.org/10.1038/s41574-025-01129-5
ldquo;医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
